快乐木偶综合征,你听说过吗?

2018-05-01 22:30 来源:丁香园 作者:神内一棵葱
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医学是最人文的科学,又是最科学的人文。医学史上有许许多多的疾病,被人们赋予美丽浪漫的名字,如爱丽丝梦游仙境症候群 、彼得潘综合症、亨廷顿舞蹈病、天花、地中海贫血等等,像是惨淡黑白底片上的一抹温情的人文色彩。

其中最令笔者印象深刻的是快乐木偶综合征,又称 Angelman 综合征,可爱的名字,残酷的疾病。

1. 首先看一个病例

患儿男,4 岁,因「反复发作跌倒 1 年余」就诊。

患儿于 2 岁多时开始反复发作跌倒,表现为活动中突然发作全身肢体发软,瘫倒在地,双眼紧闭,神志状态不详。持续约数秒后发作停止,可继续之前活动。发作频率从每天 1 次至每天 8 次不等。发作过程中及发作间期无肢体抽搐,无无恶心、呕吐,无大小便失禁。予口服丙戊酸钠口服溶液 (4 mL 2/日) 治疗,仍时有发作。

患儿 7 月龄左右家属发现其发育较同龄儿童迟缓,无法爬行。入院时仍行走不稳,只能说「爸爸、妈妈」等简单词汇。足月剖腹产,否认难产、室息史,否认高热惊厥史,否认严重颅脑外伤史,否认家族遗传性疾病史及类似病史。

入院查体:体重 16 kg,头围 48 cm,神志清楚,表情呆滞,时常呈微笑面容,无法交流,偶尔叫「爸爸」、「妈妈」,可独立行走,步态不稳,步基增宽,查体不合作。四肢粗测肌张力増高不明显、四肢肌力粗测 5 级,双侧腱反射 (++),双侧病理征阳性,脑膜刺激征阴性。

入院后查长程录像脑电图提示:① 双侧全导稍多量 2.5~3 Hz 高~极高幅尖慢阵发;② 双侧中央、顶区少量高幅尖慢波阵发可泛化至额、中颞、后颞及枕区;监测到十余次典型失神发作,临床表现为动作停止或点头,可伴有咀嚼,同步脑电图为双侧全导高~极高幅 2.5~3 Hz 尖慢波。


图 1 双侧全导 2.5~3Hz 高~极高幅尖慢阵发


图 2 双侧中央、顶区高幅尖慢波(C表示中央区、P表示顶区,AAA表示失神发作)


图 3 一次典型失神发作,临床表现为笑声停止,同步脑电图为双侧全导高~极高幅2.5~3Hz尖慢波

MRI 检查提示:双侧脑室后角异常信号影,考虑髓鞘形成不良可能。

基因检测提示 UBE3A 基因突变。

入院诊断:

(1)Angelman 综合征 UBE3A 基因突変;(2)癫痫:不典型失神发作;(3)智力发育迟缓。

2. 什么是 Angelman 综合征?

Angelman 综合征(Angelman syndrome,AS)是一种较为少见的神经发育性疾病,发病率为 1/40000~1/10000。临床表现为严重的智力障碍、发育迟滞、共济失调、癫痫、语言缺失、自闭并伴随不合适大笑等异常行为,因此又被称「快乐木偶症」( Happy puppet syndrome)。

3. 病因有哪些?

临床上根据遗传学机制不同,AS 的病因主要分为以下 4 种情况:

(1)包含 UBE3A 在内的母源染色体 15q11-13 缺失导致,约占 68%;

(2)源于母源 UBE3A 基因突变,约 13%;

(3)母源 UBE3A 基因的抑制和印记缺陷,约 6%;

(4)另外 3% 的 AS 病人则是源于父本 15q11-13 的单亲二体性。

上述 4 种 AS 发病机制均与母源表达的 UBE3A 基因缺失或突变有关。UBE3A 蛋白广泛分布于整个脑组织细胞中,结合 DNA 转录调控区,参与下游基因转录调控并影响神经元发育和可塑性。UBE3A 基因突变造成了弓形纤维处白质发育早期崩解,而弓形纤维是联系颞叶语言理解区和额叶语言运动区的白质,从而影响语言和高级认知功能。

4. Angelman 综合征癫痫发病形式有哪些?

Angelman 综合征中癫痫的发生率很高,癫痫发作出现早,这可能与 15q11-13 区有许多基因与脑的兴奋性有关所致。

AS 可有多种癫痫发作形式,主要有不典型失神发作、肌阵挛发作、强直发作、强直-阵挛发作、肌阵挛失神发作、失张力发作及部分性发作。其中不典型失神发作和肌阵挛发作最常见。

5. Angelman 综合征脑电图特征有哪些?

Angelman 综合征具有较为特征的脑电图(EEG)异常,EEG 监测为本病一项非常敏感的筛查方法。目前比较公认的 AS 特征性异常 EEG 包括 3 种图形:

(1)δ图形:前头部为著的节律性高-极高波幅 2~3 Hz δ活动或三相δ波,常夹杂棘波、尖波,慢波活动可趋于泛化全导且较癫痫样放电显著;

(2)θ图形:持续高波幅广泛性或后头部 4~6 Hzθ活动;

(3)后头部棘慢波图形:后头部节律性棘慢波混合高波幅 3~4 Hz 慢波活动。

6. 治疗及预后如何?

目前 Angelman 综合征针对病因尚无有效的治疗。一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能。

癫痫发作有多种抗癫痫药物可供选择,如丙戊酸、苯二氮卓类物等,发作难以控制时还可采用生酮饮食。对于发作不易完全控制的病例应采取多大的治疗力度,须权衡 AEDs 治疗的利弊得失而定。

本文案例中的患儿癫痫发作伴智力发育迟缓,查体可见微笑面容、共济失调,结合脑电图及基因检测结果,Angelman 综合征可诊断。入院后调整丙戊酸钠口服液剂量(6 mL 2/日),发作减少出院。

虽然患儿时常发笑、面容愉悦,但这个有着美丽名字却残酷的疾病给家庭带来巨大痛苦;由于疾病罕见,临床医生认识不足,患儿家属往往辗转多次、多地求医,加重了原本沉重的经济负担。

尽早、正确地诊断该病无疑有重大意义,患儿的临床特征始终为首要的诊断线索,较为特征性的 EEG 改变是一项敏感的筛查方法,遗传学检验是最终确诊 Angelman 综合征的金标准。

#看图说话# 生姜样畸形:这一大坨,考虑啥啊?

参考文献

[1] 姚爱玉, 张永清. Angelman 综合征蛋白 Ube3a 通过抑制 BMP 信号通路调控神经突触的生长发育和内吞 [J]. 遗传, 2016, 38(6):598-599.

[2] 杨志仙, 刘晓燕, 秦炯, 等. Angelman 综合征临床及脑电图特征 [J]. 中国实用儿科杂志, 2011, 26(7):519-523.

[3] 王珂, 李玉堂, 刘志翠. Angelman 综合征一例报道并文献复习 [J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2013, 20(4):300-301.

编辑: 周萌萌

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