抗癫痫药物怎么选?看这篇就够了

2018-11-03 14:55 来源:丁香园 作者:神内一棵葱
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神经病学里面没有哪一个病种像「癫痫」这样,有如此复杂的分型分类,还有如此繁多的药物可供选择。近年来不断有新药跃出水面,大批旧药也仍活跃在舞台,熟悉掌握这些抗癫痫药物的用法对新学者无疑是一个不小的挑战,先从常用的抗癫痫药物入手,是学习的开始。

临床常用的 AEDs

抗癫痫药(AEDs)以上世纪八十年代为分水岭,八十年代之前出现的 AEDs 被称为传统 AEDs,八十年代以后出现的 AEDs 称为新型 AEDs。

表 1 目前临床使用的 AEDs

引自《临床诊疗指南: 癫痫病分册》

考虑到实际应用,我们对此表做一删减,首先除外国内市场或大部分医院没有的药物(*),其次是加巴喷丁和普瑞巴林(#)。

加巴喷丁和普瑞巴林都是属于窄谱 AEDs,经常被用于治疗神经痛等非癫痫疾病,被调侃为「兼职抗癫痫」,临床工作中用这两个药进行抗癫痫治疗的案例很少见。

如何选择 AEDs 

临床上随便找一个非癫痫专科的医生问一下,十有八九会得到一个所谓的「标准答案」:全面性发作用丙戊酸钠,部分性发作用卡马西平,分不清什么发作用左乙拉西坦。这个「标准答案」简单粗暴,充分暴露使用者是外行人这一事实,肯定是经不起推敲和考验的。

但它有一个思路是对的,就是要根据发作类型来选择抗癫痫药物。对一个首诊的癫痫待排患者,临床医生常常要花大量的时间和精力去询问病史,尽量让患者或目击者描述发作时的症状,千方百计想要获得发作时的视频录像及脑电图的资料,有时甚至还需要头颅 MRI 或基因检测等其他检查。

这一切都是为了能准确划分发作类型或进一步确诊某类癫痫综合征,分清了发作类型或综合征来选择抗癫痫药物,才能有的放矢、对症下药,获得好的预后。

先给大家祭上两张大表,围绕这两张表来熟悉常用抗癫痫药物:

表 2 根据发作类型选药
 

表 3 根据癫痫综合征选药
 
表 2、表 3 引自《临床诊疗指南: 癫痫病分册》,做了部分删减

认识一下常用的抗癫痫药物

卡马西平

一个具有里程碑式意义的药物,治疗局灶性发作的主要用药。

纵观表 2,无论是否继发 GTCS,卡马西平是所有类型(特发性或症状性)局灶性发作的首选用药,对特发性 GTCS 也有效,但不作为首选药。只有当卡马西平治疗失败或出现不良反应时,才考虑使用其他药物。

再细细看一下表 2、表 3,你会发现卡马西平也经常出现在「可能加重发作的药物」这一栏中,总结起来就是卡马西平对某些全面性癫痫无效甚至会导致发作加重,特别是肌阵挛发作、失神发作、失张力发作,延伸到综合征方面,就是青少年肌阵挛癫痫、青少年失神癫痫、癫痫性脑病等慎用忌用。

卡马西平常见的不良反应有嗜睡、头痛、复视、视力模糊、皮疹、胃肠功能紊乱、共济失调、震颤、阳痿、低钠血症、中性粒细胞减少。

中枢神经系统不良反应常常与剂量相关,所以在初始治疗时采用「小剂量开始,缓慢加量」的策略。过敏性皮炎是最常见的特异质不良反应,当皮疹发生后应立即停药。

丙戊酸钠

丙戊酸钠也是一个具有里程碑式意义的 AEDs。纵观表 2、表 3,可以发现丙戊酸钠几乎适用于所有类型的癫痫和发作,它是效果最好的广谱 AEDs 之一,尤其是对各种全面性发作有出众的疗效,但丙戊酸钠对局灶性发作的疗效要弱于卡马西平和其他新型的 AED。

作为一个传统的 AEDs,世界范围内的长期实践使得丙戊酸钠的疗效得到认可。人们对丙戊酸钠副作用的关注主要集中在两个人群,女性和儿童。

丙戊酸钠所致的激素变化、体重增加和致畸作用,使得大部分医生不愿意为年轻女性患者开出丙戊酸钠治疗处方。

小儿使用丙戊酸钠更关注是否出现肝功能异常,尤其是小于 3 岁的儿童,多药联合治疗或存在大脑器质性疾病的儿童,更容易发生致死性肝衰竭。

左乙拉西坦

左乙拉西坦被视为最有应用前途的新型 AEDs,它的化学结构和作用机制与目前其他的 AEDs 均不同。左乙拉西坦适用于各年龄人群,所有类型的局灶性发作、全面性发作、自发性或继发性癫痫综合征。

临床上,左乙拉西坦是局灶性发作联合用药的首选药物,在 JME 和 IGE 治疗中作为替代丙戊酸钠的备选药物。

左乙拉西坦的不良反应很少,这个优点使它在一众新型 AEDs 中更为出众。常见的不良反应主要是嗜睡、乏力和头晕,与剂量相关;也有一些儿童行为异常的病例报道。

奥卡西平

作为一线药物用于成人或 4 岁以上儿童所有的局灶性发作。

奥卡西平和卡马西平就像一对孪生兄弟,它们的副作用也非常相似,皮疹同样是奥卡西平的常见和危险的不良反应,但发生率低于卡马西平,神经毒性也较卡马西平低,但低钠血症的发生更普遍。与卡马西平相比,奥卡西平不产生肝酶诱导作用。

拉莫三嗪

拉莫三嗪也是一个广谱的 AEDs。粗粗略过表 2、表 3,如果说丙戊酸钠在抗癫痫药物界里是割据一方的大哥,那么拉莫三嗪就像忠心耿耿、紧随其后的心腹小弟,基本上两者前后脚一起出现或互为添加药物。

再细细琢磨两个表,拉莫三嗪适用于除肌阵挛以外的所有类型癫痫发作;相较于其他 AEDs,拉莫三嗪和丙戊酸钠联用时疗效最好(有利的药物代谢动力学相互作用),临床上常用丙戊酸钠联合小剂量拉莫三嗪来缓解单药无法控制的癫痫症状。

拉莫三嗪很少出现认知和行为方面的不良反应,常见的不良反应主要有皮疹、头痛、恶心、复视、头晕、共济失调、震颤、乏力、焦虑等。其中过敏性皮疹是最常见和最危险的不良反应。说到这就会发现,拉莫三嗪与卡马西平的副反应颇为类似。

氯硝西泮

氯硝西泮在表 2 里很少出现在「一线药物」、「添加药物」里,更多的出现在「可以考虑的药物」。

氯硝西泮曾被认为是治疗肌阵挛发作最有效的 AEDs,对失神发作也有治疗效果;尤其是在青少年肌阵挛癫痫的治疗中,氯硝西泮对其他药物不能控制的肌阵挛发作尤为有效。

但由于氯硝西泮导致的嗜睡症状,影响学习和工作,不作为首选,所以在表 4 中,它被列入青少年肌阵挛癫痫、青少年失神癫痫等综合征的「可以考虑的药物」。

氯硝西泮也被广泛的用于癫痫性脑病的治疗,如 West 综合征(婴儿痉挛症)、Dravet 综合征、癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波、Landau-Kleffner 综合征、肌阵挛-失张力癫痫等。

氯硝西泮常见的不良反应是嗜睡、困倦、唾液增多、共济失调等。撤药过程要尽量缓慢,容易产生撤药综合征。

苯巴比妥

苯巴比妥应该是出现最早的一个药物,在还没有那么多五花八门的抗癫痫药物出现前,苯巴比妥是一个广泛使用的 AEDs;除失神发作外,苯巴比妥对各种类型的癫痫都有效果。

苯巴比妥的主要不良反应是嗜睡、镇静、攻击性、抑郁、认知障碍、注意力缺陷,儿童主要不良反应是多动症。

因为存在年龄相关的严重副作用,苯巴比妥不适合儿童使用;所以在表 3、表 4 的「一线药物」和「添加药物」里见不到苯巴比妥的身影,目前苯巴比妥主要用于新生儿癫痫(作为备选药物),热性惊厥(紧急处理首选)、惊厥性癫痫持续状态等。

苯妥英钠

跟苯巴比妥「同病相怜」的还有苯妥英钠,,对局灶性发作和继发的 GTCS 非常有效,但对全面性发作疗效差,通常禁用于全面性发作,也不适用于婴幼儿时期的癫痫性脑病,目前主要用于惊厥性癫痫持续状态或局灶性发作持续状态。

苯妥英钠是一个被副反应耽误的抗癫痫药,从表 3、表 4「一线药物」中消失与副反应有莫大关系。苯妥英钠用药初期可出现与剂量无关的、致命的抗惊厥药物过敏综合征,与剂量相关的副反应主要有嗜睡、昏睡、共济失调,长期使用后出现牙龈增生、多毛症等。

托吡酯

终于讲到托吡酯。托吡酯在新型 AEDs 药物中属于低调派的,看表 3、表 4,不冒头也不落后,它实际上是一个高效、广谱的 AEDs,但无奈也是一个被明显不良反应耽误了的 AEDs。

托吡酯对局灶性发作疗效很好,也被推荐用于治疗各种难治性脑病。

托吡酯的不良反应常见、多发,甚至可能致命。托吡酯对认知功能的影响限制了它在儿童中的使用,另外代谢性酸中毒、肾结石、近视合并继发性闭角型青光眼、少汗和体温过高等等也是临床医生所担心的问题。

目前托吡酯更多的是用于严重的、对其他耐受性更好的 AEDs 治疗效果差的癫痫。

除了以上这些常用的 AEDs,仍有许多其他新的药物没有本文提及,药是治病的药,用得不好也是毒药;如何用最小剂量、最佳组合、最低代价来取得最大获益,我们还有许多功课要做。

参考资料:

中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南: 癫痫病分册 [J]. 2015.

癫痫 / [英] Chrysostomos P. Panayiotopoulos.—北京:中国协和医科大学出版社,2008.6

编辑: 王弘

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