熊晖教授:遗传性神经肌肉病治疗进展

2019-02-18 09:30 来源:丁香园 作者:熊晖 教授
字体大小
- | +

2018 年「神经病学时间」暨「北京国际神经病学会议」在北京京都信苑饭店圆满落幕。本次大会大咖云集,围绕神经病学领域的前沿,神经遗传与神经肌肉疾病、脑卒中、神经免疫,神经影像等众多领域的热点话题,展示国内外神经病学最新的研究成果,为与会者呈现了一场学术的饕餮盛宴。

与会期间,北京大学第一医院儿科熊晖教授接受了丁香园采访,介绍了遗传性神经肌肉病的最新治疗进展。

ccvideo

进行性脊髓性肌萎缩症的基因治疗已经用于临床

进行性脊髓性肌萎缩症(SMA)是最常见的神经肌肉病之一,是由于运动神经元存活(SMN)基因发生突变,导致脊髓前角运动神经元及低位脑干运动神经核团变性,从而引起近端肢体和躯干的进行性、对称性肌无力和肌萎缩。根据发病年龄和病情严重程度,可分为 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型,其中最重的 0 型相对较少,患儿从出生就没有获得任何运动能力,一般早期死亡;最常见的为Ⅰ型,多数患儿在半岁之内起病,出现抬头延迟,不能独坐,多于 2 岁内死亡。

SMN 基因有两个高度同源的拷贝,SMN1 和 SMN2。SMN1 编码具有完整功能的全长 SMN 蛋白,SMN2 编码生成大量的截短蛋白 SMNΔ7 和少量全长 SMN 蛋白,SMNΔ7 容易被降解,无法发挥功能。SMA 主要是由于 SMN1 基因突变所致,其中 95% 为 SMN1 基因 7、8 号外显子的纯合缺失。在此基础上,SMA 治疗的目标是增加具有完整功能的 SMN 蛋白的含量,方法包括基因替代治疗、RNA 水平调控剪接等。

基因替代治疗是将正常的 SMN 基因 cDNA 导入患者的运动神经元细胞,以获得全长 SMN 蛋白。2016 年的一项临床试验对 15 例 SMA Ⅰ型患儿进行了基因替代治疗,至今无 1 例死亡,取得了里程碑式的进步。

SMN2 基因在正常的情况下可以表达少量的全长蛋白,RNA 水平的剪接可以增加 SMN2 基因的表达,从而达到治疗的目的。2016 年底,美国 FDA 批准了 Biogen 和 Lonis 公

司的 Spinraza 用于临床,目前欧美和日本均在使用。但是由于该药物不易通过血脑屏障,所以需要鞘内注射。且由于药物随时间发生降解,需要每 4 个月用药一次。目前一些小分子化合物正在研发中,期待通过对 SMA2 基因的剪接,来增加 SMN 蛋白的表达。

基因编辑和酶替代治疗在神经肌肉病中具有良好的前景

Duchenne 型肌营养不良是 X 连锁隐性遗传性肌病,由位于 Xp21.2 的 DMD 基因突变所致,根据起病年龄分为 Duchenne 型肌营养不良(DMD)和 Becker 型肌营养不良(BMD),其中 DMD 最 常 见 。成簇间隔短回文重复序列(CRISPR-Cas9)基因组编辑技术可以于精准地在 DNA 水平永久修复 DMD 基因,不需要长期用药,但是其在人体中的疗效和安全性仍需要证实。

庞贝病又称为糖原累积病Ⅱ型,为常染色体隐性遗传,由 GAA 基因突变引起,导致酸性α-葡糖苷酶活性降低或缺乏,糖原无法分解,贮积在溶酶体内,主要累及骨骼肌、心肌和平滑肌。庞贝病比较罕见,但致残率和致死率很高,婴幼儿型不经过治疗一般在 1 岁以内死亡。目前酶替代治疗已被批准用于庞贝病,患儿经过酶替代治疗之后可以获得相对正常的生存。

「互联网+医疗」促进医疗发展,但线下交流和查体不可替代

「互联网+医疗」包括医生教育、在线咨询及线上诊疗工具平台等,其对医疗、临床和医教研等方面都起到非常好的促进作用,但是对于神经肌肉病,如果仅仅依靠病例和互联网线上交流,不对患者查体,那么很容易犯方向性的错误。面对面观察患者和亲自查体非常重要,仅仅根据线上的信息进行诊疗远远不够。因此,以医院为实体、以患者为主导的「互联网+医疗」更有前景。

小结

遗传性神经肌肉病目前的治疗方法包括基因治疗、干细胞治疗和对症治疗。基因导入、RNA 水平的剪接、CRISPR-Cas9 基因编辑等基因疗法都在应用于不同类型的神经肌肉病,其中 SMA 基因治疗药物已经上市。「互联网+医疗」对医疗发展起到了很大的促进作用,但是线下医患交流和医生亲自查体不可替代。

长按识别下方二维码,下载「丁香智汇 APP」,关注智汇号「神经病学时间」,查看更多精彩内容(如何关注智汇号详见下图)。

丁香智汇 引导关注二维码.jpg
神经病学时间.jpg

编辑: 李宝薇

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。