自帕金森病（简称 PD）被英国医生詹姆士·帕金森首次描述以来，迄今已有 200 余年的历史。近 50 年来，对于这种疾病，人们在遗传基因、病理生理机制和神经病理等诸多方面都有里程碑式的发现，并催生出左旋多巴等重要发现。然而，不能不说，当下的 PD 治疗效果已经走到了一个平台期，亟需引入新的方法和思路。
在湘雅医院副院长、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）主任唐北沙教授看来，神经保护和修饰治疗固然可以在很大程度上延缓病情进展，改善患者运动功能，但对于 PD 的早期发现并尽快加以干预这一目标来说，目前的手段还难以实现。针对这一状况，PD 生物标志物有可能扮演重要角色。为此，需要基础科研与临床转化一齐发力，以期尽早从中找到超越瓶颈的突破口。
生物标志物临床应用：希望与挑战并存
PD 是中老年人群常见的神经系统退行性疾病，随着中国逐渐步入老龄化社会，PD 的发病率呈缓步上升态势。唐院长告诉丁香园，目前我国的 PD 患者已高达 270 万人，预计到 2050 年，这一数字将增长至 500 万人。PD 运动症状主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，此外还有疼痛、认知障碍、精神行为异常、睡眠障碍及自主神经功能障碍等非运动症状。这些症状对患者的晚年生活质量造成了较大影响。
PD 的诊断主要依靠其典型的临床症状，然而只有当超过 50% 的纹状体多巴胺能神经元功能丧失时，PD 的运动症状才会缓慢的表现出来，同时许多其他的运动障碍性疾病可以与 PD 表现出相似的临床症状，这给帕金森病的早期诊断带来了一定的难度。
唐院长表示，由于 PD 具有高患病率、高致残率和慢性病程的特点，早期的识别并正确诊断帕金森病具有重大的医疗和社会价值，已经成为世界各国神经领域科学家竞相关注的焦点。从 2015 年国际运动障碍协会最新 PD 诊断指南中不难看出，国际同行对于 PD 的早期诊断愈加重视，而寻找一种灵敏度、特异度均较高的可靠生物标志物是在 PD 症状前或者早期诊断的前提。
由于 a-突触核蛋白 (简称 a-syn) 在 PD 发病机制中的重要作用，故其作为生物标志物也被研究最多。其他具有潜力的标志物还包括 DJ1、Aβ、Tau 及神经丝轻链等。
此前的研究发现，路易小体的形成是 PD 的主要病理学特征，该小体是由 a-syn 纤维错误折叠聚集而成。PD 患者血浆中 a-syn 的水平较正常人增高，在区分 PD 患者与正常人方面具有较好价值。认知功能障碍是 PD 患者主要的非运动症状，研究发现认知障碍与 tau 蛋白之间具有明确的相关性，血浆中 tau 蛋白的水平可在一定程度上反映患者认知障碍程度。
唐北沙院长提到，可用于 PD 生化标志物检测的样本包括体液（如血液、脑脊液、唾液及尿液等）和组织。除脑组织外，脑脊液生化物质的改变被认为是最能直接反映中枢神经系统疾病病理改变的样本来源。然而，由于脊髓穿刺的有创性及样本收集的过程复杂，限制了其广泛使用，因此血液仍是目前临床上使用最为广泛的标本。
另外，在检测这些生物标志物时，既往多采用酶联免疫吸附试验 (ELISA)、化学发光免疫分析 (CLA) 及多功能液相芯片分析 (LUMINEX) 等免疫检测方法，这些方法要么步骤繁琐，检测精度难以达到临床要求，要么一致性可重复性较差。唐院长认为，检测方法的局限也是有碍 PD 生物标志物尽快走向临床的重要因素。
生物标志物研究：临床与基础两手都要硬
为推进 PD 的早期诊断与治疗，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）联合华中科技大学同济医学院附属协和医院与同济医院、中山大学附属第一医院、南方医科大学附属珠江医院、南京医科大学附属明基医院等多个中心开展了应用免疫磁减量技术（简称 IMR）检测 PD 病血浆生物标志物多中心临床研究工作。
唐北沙院长介绍说，这项研究的主要目的是建立 IMR 检测 PD 血浆标志物 a-syn（t-a-syn、p-a-syn）、t-tau 正常值标准；明确 a-syn（t-a-syn、p-a-syn）、t-tau 在 PD 鉴别诊断中的作用；明确 a-syn（t-a-syn、p-a-syn）、t-tau 水平与 PD 临床亚型的相关性。
在这项临床研究中，标志物的检测方案选取了免疫磁减量技术。这项技术由北京神磁创科生物科技有限公司从台湾磁量生技公司处引入大陆，目前拥有全球 25 项专利布局，并于 2018 年获得欧盟体外诊断设备认证证书。这项技术综合运用了物理学、材料学和免疫学的相关技术，可高效完成微量生物分子的检测，检测精度提高至 10-2～10-4ng/mL 的级别，其灵敏度比酶联免疫分析法高出至少 1000 倍。
在与丁香园的交流中，唐院长强调，除了积极开展临床转化研究外，基础研究亦不可忽视。没有后者作为基础，前者不啻于无源之水无本之木。
为此，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）着眼于老年病学学科发展前沿及国家需要，以老年个体化医学、老年心脑血管病、老年神经变性病、老年外科疾病、老年肿瘤疾病、老年骨与关节疾病、老年重症医学 7 个严重危害人类健康的重大老年疾病为主线，旨在促进「协同创新、优势互补、加强合作、资源共享、着眼国际、共同发展」，重在研发创新、平台建设、流程规范，以及新技术、新方法、新理论、新标准、新规范的培训推广。
据了解，中心成立两年多以来，由周宏灏院士牵头进行「基于药物基因组学的高血压个体化治疗策略、产品与推广应用」项目荣获 2018 年度国家科学进步二等奖。唐北沙院长领衔的研究团队鉴定得到了中国 PD 患者的新风险基因。这些代表性研究成果均发表在 NEJM、Science 和 PNAS 等国际知名期刊上。
唐院长透露，中心针对 PD 特别成立了中国帕金森病及运动障碍疾病多中心数据库及协作网共享平台，并建立了中国最大的 PD 临床样本库和基因样本库，用于对神经退行性疾病分子标志物进行深入研究，从这些样本库中得到的数据有机会为 PD 的基础与临床研究做出大的贡献。
河冰结合，非一日之寒；积土成山，非斯须之作。在与唐北沙院长交流的最后，他表示，攻克 PD 这种复杂的神经系统疾病需要做好持久战的准备，需要领域内的科学家与临床医生携起手来，借助包括生物标志物在内的综合手段推动 PD 诊疗更上层楼。
题图来源：站酷海洛
