阿尔茨海默症物理治疗临床研究进展

2019-06-26 20:18 来源:丁香园 作者:
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阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD),俗称老年痴呆症,是一种神经系统退行性疾病。

美国总统里根晚年的时候只认得他的妻子。「光纤之父」高锟在上诺贝尔领奖台时,已经记不住领奖流程了。西德「轰炸机」盖德穆勒在意大利走失。「铁娘子」撒切尔夫人晚年拒绝读报,因为她读了后面就忘了前面。他们曾拥有绚烂的人生,晚年却饱受阿尔茨海默症的困扰。

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图中左上(里根),右上(高锟),左下(穆勒),右下(撒切尔)


阿尔茨海默症不仅仅是一种疾病更是一系列的社会问题

《忘不了餐厅》以关注社会认知功能障碍为突破口,刚开播就拿下了 9.3 的高分。黄渤携手 5 位患有阿尔茨海默症的店员,带来「忘不了」的回忆。

胡公英,79 岁,退休老师,会四国语言,患阿尔茨海默症十年。因为把 6 写成了 9,所以给点了红烧肉的客人上了一碗油泼面。尽管没人责怪她,她还是不断地愧疚自责。她退休前是个认真、严谨、负责的英语老师,不能接受自己怎么连一点小事都做不好,怎么就成了一个「没用的人」。是呀,好好的一个人,怎么就没用了呢?而「健忘」只是 AD 患者的「起点」。

2019 年 6 月 20 日,央视新闻报道:去年年初至今,甘肃徽县 72 岁老人王玉明已贴了一万多张寻人启事,只为寻找患有阿尔茨海默症而走失的老伴阎宝霞。18 个月,徒步数千公里,走坏 6 双鞋,王玉明找遍了附近的乡镇和山沟……他说:「晚上我到外边去睡,我还有被子,谁给她盖被子?」每年因 AD 造成老人走失的案例不计其数,无数 AD 患者的家庭饱受折磨。

阿尔茨海默症在临床上主要分为以下三期:

一、早期症状(病期 1~3 年)

  • 记忆力衰退。

  • 思维能力下降,主要是近记忆障碍。

二、中期症状(病期 2~10 年)

  •  记忆力明显下降,近期事遗忘尤为严重,同时也表现出远事遗忘,精神混乱,感知困难,综合能力下降。

  • 视空间技能损害表现为构图差,空间定向障碍,语言障碍表现为流利型失语,计算力障碍表现为失算。运用能力障碍表现为意想运动性失用。人格障碍表现为漠不关心,淡漠。

  • EEG 表现为背景脑电图为慢节律,CT 表现为正常或脑室扩大和脑沟变宽。

三、晚期症状(病期 8~12 年)

  • 病人明显呆傻,行走明显困难需要搀扶。

  • 运动功能障碍表现为四肢强直或屈曲姿势。

  • 括约肌功能损害表现为尿、便失禁。

  • EEG 表现为弥散性慢波,CT 表现为脑室扩大和脑沟变宽。

阿尔茨海默症的死亡率在所有人类疾病中排名第四,低于癌症、中风、心脑血管疾病。但是每年照顾 AD 患者的费用比前三者总和还多。当年龄增大,患病率会急剧上升。

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图片来源:New Alzheimer's Association Report Reveals Sharp Increases in Alzheimer's Prevalence, Deaths and Cost of Care

据 2018 年世界阿尔茨海默症报告,全球已有大约 5000 万人患痴呆症症(其中 AD 患者占所有类型痴呆的 50%-70%),相当于韩国总人口。预计 2050 年,全球患者将达到 1.52 亿,相当于俄罗斯总人数。全球每 3 秒就有一例痴呆症患者产生。

2018 年,全球用于痴呆症患者治疗的费用(包括非正式护理)达到 1 万亿美元,比中美贸易顺差的 3 倍还多。全球每年护理 AD 患者时间高达 820 亿小时。

中国的患者约有 1000 多万,每年新发病例平均 30 万,居世界之首。虽然患者不到我国人口的 1%,但是这些患者背后还有老伴、儿女、孙子孙女。一个人生病,全家人都要照顾,痴呆症症已成为社会问题。


AD 治疗现状

AD 目前在临床上还没有有效的治疗方法。目前常见的药物有两类:一类称为胆碱酯酶抑制剂,包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏;另一类称为 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,包括美金刚。在病情初期能改善病人的一些症状,但不能阻止病程进展,长期服用后有效时间缩短,且对部分病人有较大的副作用。

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全球有大量的科研机构投入到阿尔茨海默症的药物研发中,然而在过去 20 年里,AD 新药研究几乎全军覆没,礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏、百健、卫材等制药巨头的多个单抗药物均在 III 期临床惨遭失败,这为阿尔茨海默症的新药研发领域蒙上了厚厚的阴云。

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AD 患者的新希望

近年来,国内外开始利用物理方法来治疗 AD,如经颅电治疗、经颅磁刺激、近红外光(NIR)治疗等。经颅电治疗和经颅磁刺激效果只能到达大脑皮层,难到达大脑深部区域,如前额叶内侧、岛叶、扣带回等部位,重复使用经颅磁刺激也有引发癫痫的可能性,会对人体造成潜在的危害。近红外光照射头部能够到达脑部的深度达 5 cm,某些波长的光甚至可到达更深的区域,且红外线治疗副作用小,因此近红外光治疗有可能成为一种安全而又有效的治疗 AD 方法。

国际上有多个团队利用近红外光照射的方法研究治疗 AD(细胞和动物模型),并取得了一定效果。

2016 年 12 月 Nature 刊登了 MIT 的 Li-Huei Tsai 教授团队的研究论文。发现用特殊频率的 LED 照射 AD 小鼠,可增强小鼠脑电波,减少 AD 模型小鼠大脑里的β-淀粉样蛋白。将光学治疗 AD 的方法进行了拓展,首次揭示了光照频率的重要性,为近红外(NIR)治疗 AD 提供了新的思路。

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国际上对于光治疗 AD 的研究大都处于动物研究阶段,但也有少部分研究团队已进入临床验证阶段。2016 年国际 AD 研究学会的学术会议上,哈佛大学科研团队发表了 NIR 治疗 AD 的小规模临床试验结果,在部分亚组病人中取得了提高认知功能(MMSE 得分)的疗效。 2017 年 Jason H Huang 等人发表了 NIR 治疗 AD 的小规模临床试验结果具有临床价值和指导意义,多项指标显示患者的认知功能得到了提高。


国内 AD 光疗法研究进展

NIR 治疗 AD 是目前国际前沿的研究课题之一,但尚无商品化产品进入临床应用。浙江莱恩海思医疗科技有限公司研发团队是最早开发出商品化产品的团队,并率先开展了临床试验,在 NIR 治疗 AD 的研究方面处于国际领先水平。

莱恩海思研发团队通过深入研究近红外光(NIR)的物理性质及其对细胞的作用,在近红外光谱研究的基础上,又结合了最新的频率光增强脑电波的治疗 AD 的研发成果,从光谱和频率两方面创新性地提出了用特定的近红外光谱以特定频率照射人体头部的方法,用以增加脑部线粒体的功能和 ATP 的水平,促进 AD 病人脑内的β-淀粉样蛋白 (Aβ) 分解,减少 Aβ的沉积,从而降低对神经细胞的损伤,提高神经组织的修复和再生能力,最终达到延缓 AD 病人的发病进程,改善病人的认知功能的目的。

为了验证这个假设,研发团队与上海交通大学 Med-X 研究院魏勋斌教授团队,从 2015 年起针对阿尔茨海默症光治疗仪开展了一系列的动物试验研究,动物试验结果显示:1、阿尔茨海默症光治疗仪明显减少了 AD 小鼠脑皮层的β-淀粉样蛋白斑块;2、通过水迷宫行为学实验,验证了经过治疗后的阿尔茨海默症小鼠认知功能得以改善。为产品的可行性提供了实验支持。

基于前期的基础研究,研发团队设计开发了阿尔茨海默症光治疗仪产品。2017 年通过浙江省医疗器械检验院的注册检验,并取得了产品性能检验报告。

目前阿尔茨海默症光治疗仪已在复旦大学附属华山医院开展小样本可行性试验,主要研究者为知名神经外科专家、复旦大学附属华山医院副院长毛颖教授,临床研究合同研究组织 (CRO) 为泰格医药。其中期试验数据结果已于 2019 年 6 月 19 日在长三角健康一体化暨脑科学前沿创新论坛上由毛颖教授进行了专题介绍。

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该临床试验为前瞻性、开放、随机、平行对照临床研究。符合试验条件的受试者被随机分为试验组和对照组,试验组在治疗期间使用试验器械并维持原有干预措施,对照组只维持原有干预措施。最终根据试验组和对照组的比较结果,判断阿尔茨海默症光治疗仪在临床应用中的有效性和安全性。临床试验的主要评价指标:访视 5(84 天 ± 3 天)阿尔茨海默症评估量表认知分量表(ADAS-cog)总评分(总分 70,得分越高说明认知损坏越严重)。

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本研究共筛选受试者 9 例,其中试验组 4 例、对照组 5 例。所有受试者过去两周内均服用了盐酸多奈哌齐标准化治疗,且试验时需要继续保持盐酸多奈哌齐治疗。所有受试者均排除 AD 以外的既往疾病及伴随疾病。

中期临床试验结果:试验组基线 ADAS-cog 量表总评分均值为 20.3 分,第 84 天总评分均值为 13.8 分,平均较基线减小 6.5 分。对照组基线 ADAS-cog 量表总评分均值为 17.8 分第 84 天总评分均值为 16.4 分,平均较基线减小 1.4 分。试验组较对照组第 84 比基线多减小 5.1 分。除访视 6 外,其余各访视 ADAS-cog 总评分较基线减小均有统计学意义,而对照组各访视 ADAS-cog 评分较基线减小均无统计学意义。其中访视 6 为治疗结束一个月后的回访,从结果上看 ADAS-cog 评分有一定反弹,即治疗停止一个月后,AD 病情还是会恶化,但从另外一个层面上也说明了阿尔茨海默症光治疗仪具有治疗 AD 的效果。

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除了阿尔茨海默症评估量表认知分量表(ADAS-cog)评分外,该临床试验还对日常生活活动量表(ADL,总分 54,得分越高说明认知损坏越严重)总评分及简易智能精神状态检查量表(MMSE,总分 30,得分越低说明认知损坏越严重)总评分进行了评估分析。ADL 评分:经过治疗后实验组 ADL 评分逐渐减小,84 天后减小了 5,而对照组反而增加了 2.8;MMSE 评分:经过治疗后实验组 MMSE 评分逐渐增加,84 天后增加了 3.5,对照组增加了 0.2,并无统计学意义。通过临床评价指标我们可知:小规模临床试验初步证实,阿尔茨海默症光治疗仪有助于 AD 患者临床症状的改善。

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本次临床试验主要用于评价阿尔茨海默症光治疗仪的有效性和安全性,小样本临床试验完成后,将会进一步开展更大规模的临床试验。据在长三角健康一体化暨脑科学前沿创新论坛上毛颖教授介绍,下一步阿尔茨海默症光治疗仪将开启全球首个光治疗阿尔茨海默症全球多中心临床研究,同时也将会是首个由中国临床研究机构、申办方、CRO 共同合作开展的创新医疗器械全球多中心临床研究。

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阿尔茨海默症光治疗仪作为一种物理治疗方案,非侵入性,对人体无害,在临床试验中未发生与仪器相关的副作用,安全可靠。同时使用过程中无需耗材以及产生废弃物,节能环保。另外作为一种物理治疗方案,阿尔茨海默症光治疗仪可单独作为一种治疗方案,也可以与其他 AD 治疗方案相结合起到更好的治疗效果,为今后人们选择 AD 治疗方案时提供更多的选择空间。

在阿尔茨海默症治疗方案匮乏,药物研究进展缓慢的情况下,希望阿尔茨海默症光治疗仪能够对 AD 有很好的治疗效果,尽快上市,服务于患者,造福患者、患者家属以及社会。

图片来源:网络、海莱新创

编辑: 虞佳男

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