尹又教授:早筛标志物是破解阿尔茨海默症治疗困局的关键

2019-09-20 19:23 来源:丁香园 作者:
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早晨,天刚刚擦亮,郑芳苓(化名)便跳下床来,开始为妈妈准备早餐。这一天或许又将在照料妈妈中度过,有时甚至郑芳苓晚上还要陪妈妈一起睡觉,以缓解其焦虑的情绪。而这样的日子已经持续了近十年之久。在女儿的精心照料下,尽管妈妈的生活和身体状态保持的还算不错,但其病情仍在缓慢进展。

郑芳苓的妈妈是一位阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD) 患者,同时也是上海长征医院神经内科尹又教授的病人。妈妈确诊的那一天,郑芳苓至今仍记忆犹新。她常常希望,如果能有先进的检测手段,及早发现疾病的蛛丝马迹,或许妈妈可以更好地安度晚年,尽享天伦。而这也是尹又教授等专注于 AD 诊疗的医生念兹在兹之所在。

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图 1:尹又教授接受丁香园访谈

▊ 阿尔茨海默病治疗未尽人意

1994 年,国际阿尔茨海默病协会将每年的 9 月 21 日定为「世界阿尔茨海默病日」,今年是第 26 年。目前全球已有 5000 万名 AD 患者。随着世界上许多国家逐渐步入老龄化社会,加之特定社会经济因素的影响,这种疾病正以每 3.2 秒新发一人的速度在快速增加[1][2]

尹又教授介绍说,AD 是一种原因不明的慢性神经退行性病变,其病理改变主要表现为β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积导致老年斑,Tau 蛋白异常磷酸化引起的神经纤维缠结,神经元和突触的丢失,临床表现为进行性认知功能减退和非认知性神经精神症状。虽有许多种假说阐述其发病机制,但都不全面,其确切的机制尚未被科学诠释。

当下,AD 的治疗策略大致以药物治疗为主,康复锻炼为辅。就前者而言,尹教授认为,单一靶点药物或者单药治疗,疗效大都难以令人满意,因此「鸡尾酒疗法」日渐成为 AD 防治的主流模式。也就是说,在综合评估患者病情进展状况的基础上,将临床常用的多种防治机制,如神经递质调控疗法、神经保护治疗、靶向调控治疗、危险因素干预疗法等,联合使用,以期发挥更大的疗效。

尹教授还指出,在开展治疗时需重视 AD 患者的个体情况,譬如有些患者存在心血管问题、有些存在精神异常状况,还有一些会并发睡眠或情绪问题。这时可以考虑通过给予相应的药物,对上述病症加以有效控制,这对于治疗阿尔茨海默症也有较好的意义。

在谈及 AD 治疗药物时,尹教授坦言,临床上常用的药物,如美金刚、乙酰胆碱酯酶抑制剂等,均为上市很久的药物。美国 FDA 已经 17 年没有批准过 AD 领域的新药。这 17 年间只批准过一项老药的联合疗法。由于传统治疗方案的疗效欠佳,目前 AD 正处在急缺新药的状态中。虽然制药企业都认识到在这一领域存在着巨大的未满足需求,但 2016 年以来,相关药物纷纷在 3 期试验阶段折戟,其中不乏人们寄予厚望的候选产品。

所幸的是,阿尔茨海默病仍然是最受关注的神经/精神类疾病,并且近年来关注这一领域的研发机构正在不断增多,中国也不例外。

▊ 防控形势有赖早筛取得突破

总体而言,目前应用于 AD 的治疗手段只能在一定程度上缓解症状,无法彻底治愈疾病。为此,研究者将目光聚焦于 AD 临床前期(preclinical AD,PCAD),试图通过早期 AD 生物标志物的研究,来提早预防和干预。

尹教授解释道,基于上述理念,有研究者提出了 PCAD 的一级预防和二级预防策略。前者是指延缓病变的出现,即在 PCAD 初期,病理异常刚刚出现之时,启动一级预防措施,通过减少 Aβ的形成、防止神经纤维缠结,延缓病理改变进程。后者是指在病理异常已经出现的情况下,通过减少 Aβ的沉积,使用抗 Tau 制剂和神经保护剂,减少神经退行性病变等二级预防措施,延缓认知功能损害的出现。

根据目前已披露结果的 PCAD 一级预防研究结果[3][4],常规治疗结合生活方式指导、饮食调整、体育锻炼和认知功能训练的一级预防方案比单纯常规治疗,能更有效延缓受试者认知功能的下降。对于 PCAD 二级预防所用到的药物频频遭遇临床试验失败的现状,尹教授认为,这可能与 AD 的病理机制十分复杂有关,对 Aβ沉积的了解也不十分透彻。又或者是药物干预时机过晚,难以控制病情所致。

普遍观点认为,AD 的发生发展是一个连续的过程,其病理生理进程从 AD 出现临床症状之前的 15~20 年就已开始[5]。这意味着,AD 的诊断时机大大前移。尹又教授强调,无论在 PCAD 期还是在更早期的 AD 临床前无症状期进行干预,都需要生物标志物的指导。

他介绍道,包括磁共振成像、PET 以及示踪剂在内的影像学手段虽可用于帮助早期 AD 的诊断,但检测费用昂贵,对检测人员有较高要求,无法作为常规的早期检测方法。经由脑脊液检测 Aβ和 tau 蛋白也可达到类似目的,但属于有创性检查,依然难以大范围地用于 AD 的早期筛查。因此,理想的生物标志物检测应兼具指示明确、成本较低、基本无创以及可操作性强等优势,才方便临床开展。

血液样本采集具有非创伤性、快速及价格经济等易被人们广泛接受的优点,获得基于血液的 AD 生物学标志物是研究者们多年以来的梦想。在这方面,学术界和产业界已经展开了许多尝试与合作。

譬如 2019 年 1 月,Nature Medicine 曾刊发美国和德国研究者合作进行的 AD 标志物研究[6]。他们发现,在携带 AD 风险基因突变的人群中,其血液中神经纤维丝轻链(Neurofilament light chain , NfL)蛋白的水平在临床症状出现前 16 年就显著升高。

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图 2:优势血浆指标在 AD 临床症状出现前 16 年即发生显著变化

药明奥测在这一领域也进行了前瞻性的布局。据了解,该公司正在研发的阿尔茨海默症早筛早诊赋能包在检测 p-tau181、t-tau、Aβ1-42/Aβ40 及 NfL 等生物标志物时,可经由外周血进行,不仅实现无创,而且检测灵敏度相较传统 ELISA 提高 1000 倍左右。

攻克阿尔茨海默病非旦夕可实现,科学家在生物标志物领域的探索点燃了战胜这一疾病的希望。尹又教授期待,如若 AD 标志物的精准筛查可以提前至「未病」阶段,甚至借助唾液和尿液便可施行检测,相信 AD 造成的不幸将更少发生,这种疾病也将不再会令人们闻之色变。

▊ 关于药明奥测

药明奥测是由药明康德集团与Mayo Clinic共同建立的创新型诊断赋能平台。基于Mayo Clinic全球领先的整合诊疗理念与经验,药明奥测建立了融合多平台、多组学技术能力与临床诊断大数据的整合诊断服务平台,致力于为中国医院和医生提供一站式诊断决策解决方案(疾病诊断赋能包),实现多病种、全病程的精准诊断。药明奥测的体外诊断产业赋能平台,助力诊疗创新者加速完成从研发到商业化的技术转化,创造共赢共享的产业新生态。

参考资料:

[1]http://datanews.caixin.com/interactive/2018/Alzheimer/
[2]http://health.people.com.cn/n1/2018/0915/c14739-30294924.html
[3]Charante E P M V , Richard E , Eurelings L S , et al. Articles Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a cluster-randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 388(10046):797-805.
[4]Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2015, 385(9984): 2255-2263.
[5] 中国痴呆与认知障碍写作组, 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南 (二): 阿尔茨海默病诊治指南 [J]. 中华医学杂志, 2018(1):971-977.
[6]Preische O, Schultz S A, Apel A, et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease[J]. Nature medicine, 2019, 25(2): 277.

编辑: 杨玉婷

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