（七）认知与神经科学
20世纪中期，孤独症被认为起源于母亲的情感淡漠，尽管这种假设并没有事 实为依据。相比之下，神经生物学假说和Kanner的建议“与生俱来的情感接触性障碍”得到了科学的证实。
认知与神经生物学是相关联的，其发育特点受先 天因素和后天环境复杂的相互作用所致，认知提供了一个指南，简化了孤独症的各种行为表 现，也能帮助孤独症神经生物学基础的研究。以下为孤独症认知情况分 类，虽然已分组，但各组之间相互关联。
表4：孤独症认知方面研究
自从1985年报道的孤独症儿童心智受损理论，提出孤独症患者心智化能力存在缺陷（心智化能力：这是一种可以理解另一个人在想什么的能力。它对我们处理好 复 杂的社交社会和与他人 进行交谈，都是非常重要的。），被认为是导致孤独症患者存在社会-交流能力缺陷的主要原因（表4）。
研究已证实，不典型发育影 响心智化行为表达，还有社会互动的发展（共同注意和假装游戏）和社会知觉（比如，眼神接触，情感感知，动作感知镜像，社会定向，生物运动处理，面部加 工）。
尽管许多（高功能）孤独症患者有一定明确或控制心智化能力的水平，但即使是成年期，其心智化的一些部分仍然是受损发性心智化能力障碍对于孤独症是有意义的，晚发性可能存在于精神分裂症等疾病中，与控制执行和语言紧密相关。
孤独症患者当大脑处理社会知觉和认知时，将激活内侧前额叶皮质，颞上沟，颞交界处，杏仁核和梭状回。孤独症患者镜像神经元系统功能障碍时（镜像神经元是指 动 物在执行某个行为以及观察其他个体执行同一行为时都发出冲动的神经元，因而可以说这一神经元“镜像”了其他个体的行为，就如同自己在进行这一行为一样。），模仿、运动的观察、情感不一致。
一些学者推测镜像神经元系统与理解他人感受有关（即为共情），在人类文明发展扮演了重要的觉 得。还有认知神经 科学 和认知心理学的学者认为，这一系统为“知觉－运动耦合”提供了生理学的基础。其他学者还认为与“心智理论”、语言能力有关。不过以上理论都为假设， 仍需要 进一步的研究来证实。
执行功能障碍在孤独症患者的表现为重复刻板行为和社会-交流能力缺乏（表4）。影像学研究表明，孤独症患 者 执行功能 障碍涉及额叶，顶叶和纹状体回路。因此有重复刻板行为、有限的兴趣表现、笨拙的动作模仿、自我中心的社会互动、情感反应缺乏、及高层次的抽象认 知缺陷等症 状。执行功能障碍不仅仅存在于孤独症中，也经常出现在其他神经精神症状中（尽管是不同的模式）。
孤独症患者常常有偏好，并在 某些方面可能存在天赋，处理感知觉的特征是局限的，而不是全面的，正常人为将资源优先分配到整体，而孤独症患者偏向于先加工局部或细节。
比如，人类对信 息的加工首先是 整体，但是大量研究表明在空间或视觉搜索任务上孤独症患者表现出较高的局部搜索能力，当积木设计以大的整体形势出现时，因孤独症患者具有 把原图分解成部分 的超强能力，所以孤独症患者比普通人群表现更优异。
这 种与常人的差异，正解释了孤独症患者非常注意局部细节，感知觉处理和鉴别能力增 强，以及异常感觉反应 性（比如，感觉输入反应性过高或对环境感觉显示出不寻常的兴趣），这就促成了孤独症患者在某一方面出奇的好。此外，一些学者认为孤 独症儿童的潜在问题在于 他们缺乏指向中央统合的强大内驱力，因此，他们不能像大多数正常人那样，有理解所处情况整体特征的强烈愿望，他们多采用自下而上 的信息加工方式。
（八）神经生物学
神经生物学研究已经确定孤独症的脑血流灌注模式 和 神经生化特点。此外，在孤独症系统水平连接特点和神经解剖学，细胞和分子的基础也取得了很多的成果。从电生 理和功能神经影像（静息状态和基于任务连接 性），神经结构影像（白质体积和微观结构属性），分子遗传（细胞粘附分子和突触的蛋白质，和兴奋抑制失调）这些 证据表明，孤独症神经系统连接为异常的， 而不是离散的不典型的脑区。
脑神经连接异常表现在额后路连接降低，顶枕连接增强，且同时存在局部连接过度和长距连 接不足的现象（局部脑 区，内部神经连接 是过度的，同时，各功能脑区之间的远距离神经连接却是不足的、不同步的和缺乏反馈的。），颞顶叶联合部白质减少。虽然都没有能够充分解释这些数据（结果 取决于连接定义，患者发育阶段，时空尺度，任务vs无任务情况，运动伪影处理方式，关注的具体的神经系统），但对于孤 独症神经网路连接异常具有启发意 义，为进一步研究指明了方向。
目前运用脑成像技术和尸体解剖等方法对孤独症个体展开了大量研究，得出最为 一致和惊人的消息，孤独症患 者 存在过大的脑体积，尤其是在6-24个月时，这种脑过度生长现象尤为明显。虽然在出生时孤独症患者与普通婴儿的脑体积没有显 著差异，在随后的幼年阶段， 大部分孤独症患者脑体积显著大于普通儿童，随着年龄增长，其脑体积增长速度又显著下降，到了青少年期，其大小达到或接近正常标准。
早期脑 过度现象比起其 他亚组来言，更常见于发育倒退型孤独症男性（发育倒退型孤独症：就是指在出生初期，各个方面均非常正常，但是过了一两年之后，孩 子的语言、表情、动作等 都出现退化现象，变成典型的孤独症患者），根据以往的研究表明，这可能是由于全面身体过度发育和头围有关。
此外，Meta分析提示灰质（例如，杏仁核， 海马和楔前叶）和白质（例如，弓形和钩突纤维束）结构在整个生命中呈现出一致的神经解剖学差异，胼胝体体积的减少也是一个相当一致的 研究结果。很多的研 究结果呈现出年龄依赖性，这表明发育变化的重要性。
尸检研究表明，孤独症患者杏仁核，梭状回和小脑神经元数目减少，和持续的神经炎症迹象，但大多数尸体捐赠者为大龄儿童，青少年和成人，所以无法研究脑在婴幼期不典型发育。唯一的一项关于幼儿的研究结果表明前额皮层神经元数目增加，而不是减少。
通 常基因在孤独症中额叶差异表达，在颞皮层较少差异表达，涉及神经机制的基因网络没有表达，孤独症易感性基因表达增强，且参与免疫过程的基因网络过度表 达。 新皮质发育不全表现为皮质微柱不典型模式（大小减少，神经细胞密度增加，细胞分散增多），潜在与不典型突触发生和兴奋-抑制比例不均衡有关，这些都 对于神 经连接很重要。
从生理学的角度，每一个免疫器官都接受神经的支配，而且许多生理系统中，神经和免疫细胞间都建立了双向的联系。在 孤独症患 者中，研究发现无论在外周还是中枢神经系统中都存在有免疫异常。免疫系统异常增加了个体患孤独症的风险。
孤独症患者中，免疫系统失调会影响神经 发育的各个过程（例如，神经发生，增殖，凋亡，突触，突触和修剪），神经炎症被持续激活，促炎症细胞因子在血清和脑脊液浓度中升高，并改变细胞免疫功 能。在某些情况 下，产妇的IgG抗体作用于胎儿大脑或其他妊娠免疫失调都可致病。在孤独症病理生理学的某些方面，神经免疫机制具有重要的地位，但具体的 生物学机制仍需进 一步的研究。
也有一致的报道表明，在孤独症患者中，5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基-丁酸（GABA）系统变化， 比 如高胡萝卜素血症和 5-HT合成能力变化，以及GABA合成的酶和受体表达减少。因为涉及亲和力和社会行为关系，催产素和加压素系统在孤独症患者社交障 碍方面值得重点研究， 包括治疗性试验。
研究还发现，胎儿的睾丸激素水平高会造成发生孤独症的风险也很高，在神经细胞，睾丸激素会减少 细 胞表达或激活RORA基 因的能力。相反，雌激素会增加细胞的能力。这从一定程度上表明女性胎儿会更多地受到保护而不易患上孤独症。产前激素也与心智化能 力受损和孤独症患者缺乏系 统性有关。
遗传学双胞胎研究表明，孤独症遗传度较高，超过80%，受表达遗传机制和具体基因-环境交互作用影响。从进化的角度来讲，孤独症的特征有利于正向选择压力，潜在得益于易于常人的细节注意，这类人在商品教育或建筑和修理能力等方面具有天赋，从而得到资源并获得繁殖优势。
通 过 对孤独症的细胞遗传学，连锁分析，关联分析，全基因关联分析或连锁分析，及全基因组或外显子组测序研究，表明孤独症的遗传结构是复杂的，异质的。孤独 症 有关的许多遗传变异基因多效性程度高（比如，一个基因超过影响一个表型）。同时，也有研究报道孤独症的基因座异质性程度高，据推测，涉及高达1000 个基 因。
孤独症患者中常见罕见基因突变（比如，在一般人群中次要等位基因频率<5%），可能发生的形式为孟德尔遗传综合征（发生于5% 患孤独症的患者），染色体异常（大约5%），罕见拷贝数变异（5-10%），通过外显子组基因测序发现从头和发送点突变（单核苷酸变 异），De novo基因突变（拷贝数以微缺失和微复制形式变异，单核苷酸以乱序，剪接位点，移码突变的形式变异 ）发生于生殖细胞（特别是精子），在致 病过程占很大的作用，尤其是只存在一个孤独症患者的家系。
同样的，拷贝数变异和变异基因表达度以及外向率也有一定的作用。然而，每一个确定的拷贝数变异 最多只影响大约1%的孤独症患者。其中一些罕见的基因突变可被临床识别；因此，在临床上被推荐作为常规检查。
在 常见的变异（比如，在一般人群中单核苷酸多态性等位基因频率>5%），全基因组关联研究已经鉴别出一些重要的单核苷酸多态性，但是没有一个具有足够 的效应造成这一结果。 然而，高达40%单家庭和60%多家庭（患孤独症的患者超过1个）可以有多个单核苷酸多态性，当结合时，将增加孤独症的风险。
因此，单核苷酸多态性常见 的变异可能致孤独症的发生，家系孤独症相关特点（更广泛孤独症表型），父母存在孤独症症状增加子女患孤独症的风险，以及普通人群的孤独 症症状。罕见的和 常见的基因突变并不相互排斥。
由于孤独症遗传学研究不断进展，研究证据日益增多，动物模型系统和系统生物学方法将推进孤独症不同的病因，以及对于孤独症神经发育重要的常见分子和细胞路径的认识，有利于孤独症的分类，诊断以及治疗。
（九）干预
1 概况
干预和支持应当遵循 个体化原则，如果可能，干预和支持多维和多学科进行。通过发育和训练，改善社会交往能力，矫正影响日常生活、学习和人际交往的刻板行为和 兴趣，让患者掌握生活技能和学习技能，并减少致残和合并症，最大限度培养个人自主能力，改善生活质量。此外，帮助孤独症患者发挥出他们个人的潜在优势。虽 然孤独症的病 因为生物学因素所致，但是目前最有效的治疗手段为训练和行为干预，药物为次要选择。
表5：孤独症干预措施
2 行为干预
关于孤独症的行为干预方法有很多种，在这儿将其分为五类（见上，表5）。通过长期强化课程，ABA方法（应用行为分析疗法）和结构化教学，可培养孤独症患 者 一系列的技能（认知，语言，感觉运动，适应行为）。
目前将基于Lovaas提出的ABA的模型统称为早期强化行为干预。早期介入丹佛模式（ESDM） 治疗 原则建立在丹佛模式（DM）、核心反应训练（PRT）和ABA的理论基础上，方法上融合了以人际关系为中心的发展模式和应用行为分析的教学实 践（表5）。
早期强化行为干预似乎能提高孤独症患者智力，沟通能力，和适应功能，也能低程度的提高语言能力，日常生活能力和 社会 化。已有报道表明使用ESDM干预需持续2年，才能使孤独症的神经生理由不典型转变为典型，然而，已完成的随机试验太少了。第二个综合的行为干预， 结构化 教学，源于孤独症及相关交往性障碍儿童的治疗与教育(TEACCH)，适用于各年龄阶段患者，但相关随机对照试验过少（见表5）。
有针对性的行为干预方法侧重于治疗具体的认知行为方面问题，对于非言语患者，图片交换沟通系统（PECS）至少在短期可能会有所帮助（表5）。一些可用的 证据表 明一些干预模型能促进情感识别，心智理论，模仿，功能性交流，但对于其他方面的适用性目前仍不清楚。社会技能训练对于大龄儿童，青少年和成年人的 治疗具有 期望（表5）。
评估独立性的方法经常使用，但仍需要进行系统评估。职业干预是非常重要的，尤其是过渡到成年期的孤独症患者，但是需要更多的随机 对照试验进 行评估其有效期（表5）。有针对性的行为干预也可减少孤独症患者的焦虑和攻击行为（表5）。
父母介导的干预在家里面或在社区 中进行，更有 利于训练孤独症患者与现实生活需要的技能接轨，也能增加父母或监护者的自信心（表5）。干预方式可以是综合的（比如，父母来自于ESDM； 丹佛早期干预模 式采用团队方式实施干预，主要干预人员包括治疗师、其他专业人士和家庭成员，家长作为团队中的成员之一，直接参与整个干预过程的评价和实 施，并发挥重要作 用。），也可以是有针对性的（比如，训练共同注意或语言交流；表5）。父母介导的干预的作用仍不清楚，结果不一致（表5）。
感觉统合训练，常在职能训练中使用，是作为解决感知觉问题综合治疗的一个组成部分，然而，其有效性不确定，不应该作为孤独症常规干预措施。
美国卫生资源和服务管理局（HRSA）和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）提供孤独症行为干预的临床指南，他们强调孤独症的综合干预应该按照指南 进 行，并遵循个体化原则（个体发育水平，患者诉求）和鼓励家庭参与。此外，他们还强调提供社会-交流训练（特别是社会技能），对于非言语个体，应使 用 PECS（如果无效，可改变交流干预措施）。指南还强调将功能分析整合纳入至挑衅性行为的干预中。
还建议为难以获得/维持工作的孤独 症成 年患者提高支持性就业，同时，来自家庭的支持也是非常重要的。更为重要的是，需要对于各种干预模型进行更多的随机对照试验，以便进一步校正模型，以 及为每 个孤独症患者和家庭选择正确的干预措施。最后，社会为孤独症患者提供一个支持、理解、友好的大环境也同样是必不可少的。
3 药物
目前还缺乏能够改变孤独症病程和改变核心症状的药物，针对涉及孤独症不同系统的药物正在研究中（催产素系统，胆碱能系统，以及谷氨酸系统），抗精神药药物 可 有效减少孤独症儿童重复性行为，在青少年和成人孤独症的治疗的有效性仍缺乏证据（表5）。抗抑郁药物也许能减少重复行为，但目前的报道的证据不一致 （表 5）。
2006年，美国FDA批准利培酮治疗5-16岁孤独症患者，该药可减轻患者的易激惹情绪，自伤和攻击性行为，初始剂量为 0.25-0.5mg，每日两次，以后根据病情调整剂量，有效剂量范围为0.5-2.5mg/d，常见镇静和锥体外系副作用。对于孤独症伴发注意缺陷与 多动障碍（ADHD）患者， 建议使用中枢神经兴奋剂（表5），初步证据表明，托莫西汀能减少孤独症伴发ADHD患者的共同症状。但仍需更多的研究，因孤 独症患者对药物耐受性较差，故 应使用较低剂量，并密切监测药物副作用。
也可以选择一些替代药物和补充剂（例如，褪黑激素，维生素，无麸质无酪蛋白饮食，ω-3脂肪酸），但是其有效性并未评估过。目前还没有分泌素的治疗好处记录。螯合疗法，高压氧疗法，静脉内免疫球蛋白和抗真菌剂都具有严重的安全问题，也没有证据证明其益处，不应该使用。
（十）结束语
从第一次描述孤独症到现在，已经经历了70多个春秋，人们对孤独症的了解日益增多。近年来，来自不同学科的科学家对于孤独症的研究呈现出指数增长，大大缩 短 了孤独症的研究进程。目前，孤独症的研究取得了很大的成就：对于孤独症行为定义取得了共识。
且接受孤独症患病率升高的现象；孤独症患者的早期表现认识增加； 建立系统的临床评估和以证据为基础的干预措施；阐明了具体的认知过程；并使用了多方面，系统级方法了解孤独症的神经生物学；发现罕见和常见的基因突 变，遗 传变异和潜在表观遗传和环境因素。
然而，在孤独症各方面的研究仍任重道远，第一，要了解孤独症的病因和发展，通过亚组阐明疾病的 异质性； 第二，需要进一步了解孤独症的发育机制，以便于早期识别和干预；第三，在孤独症患者整个生命周期，应建立有效的个体化教育和生物医学干预；第 四，需阐明环 境因素和遗传因素的相互作用；第五，需要了解孤独症在不同文化背景下时如何影响个体的；最后，整个社会应当支持这个群体，尊重、理解和包容 他们的行为和做法。
