疑难病例讨论：11月女婴，伴发育迟缓和惊跳反应

病例简介

Dr. Jenny Linnoila (神经科):

患者，女，11个月，因发育迟缓就诊于神经内科门诊。

现病史：患儿于38周时顺产，其母因羊水过少在劳累后诱导分娩。其母孕期超声检查正常，血清学筛查试验为阴性。因恶心服用过昂丹司琼，因甲状腺功能减退服用左旋甲状腺素片。其母自觉与既往妊娠相比，胎动减少。患儿出生时无粪染，出生体重为3.0kg(第25百分位数)，体长48.3cm(第25百分位数)，头围32.5cm（第10百分位数）；1分钟和5分钟Apgar评分均为9分。出生后进入新生儿监护室。新生儿听力筛查结果正常。新英格兰新生儿筛检测试阴性。出生后3天出院回家。

出生后喂养好，生长发育正常。可微笑和大笑，互动反应正常，但很少发声。4个月时，患者父母指出其开始出现对响声的惊跳反应。6个月时，开始出现翻身，触摸物体，可以扶坐。此时身高为69.9cm（第96百分位数），头围43cm（第72百分位数），体重8.5kg（第89百分位数）。9个月，可持物，并自己进食。然而，儿科医生指出，其为“三脚架形”坐姿，即背部略微前倾，手臂下垂，手指可垂至脚趾处。但两个月后，父母发现其坐着的时间很短，然后就瘫软，不能自己持物，进食。11个半月时，就诊于神经内科门诊。

父母称患儿经常出现疲倦，警觉性下降，不可持物，扶站不能。可消化婴幼儿配方奶粉和较软的婴儿食品，其身高，头围，体重发育轨迹正常。患儿对喊其名字有反应，经常流涎，偶尔出现嘴部运动，无窒息或吞咽困难，无便秘及癫痫发作。在4个月时耳部感染。目前正在进行免疫接种。

患儿与其父母和哥哥（3岁半）住在一起，体健。母亲是俄罗斯犹太籍，父亲是爱尔兰和意大利血统。其母孕4产2，自发性流产2次。家人曾去过加勒比和意大利。其父亲的表弟有轻微的言语问题；无其他神经疾病的家族史。

体格检查：头面部无畸形。头围45cm（第50百分位数）；前囟柔软。眼底未窥入。左侧大腿有二处色素脱失斑，Wood灯检查呈阴性，提示无神经皮肤病变；无肝脾肿大。

神经系统体格检查：可见间断性惊跳反应，瞳孔反射正常，眼球运动正常，对光反射正常，无眼球震颤。面部和舌部肌肉对称，无舌肌震颤或巨舌。伴周期性微笑动作，短暂的咀嚼动作，努嘴，流涎，但没有发声。对铃声有转头反应。双手及手指伸展正常，腿部伸肌有力，双侧马蹄足（跖屈），脚趾卷曲。四肢肌张力增加伴强直，巴氏征阳性，无抓握和拥抱反射，不持续性踝阵挛。俯卧位时，可短暂抬头。坐位时头颈部向前低垂。紧张性颈反射不对称。降落伞反射为阴性，即患儿表现为双手握拳，没有伸展手臂。

实验室检查：血液天门冬氨酸氨基转移酶升高，159 U/L（参考范围：9-80）。其他测试结果，包括血浆总蛋白，白蛋白，球蛋白，总胆红素和直接胆红素，碱性磷酸酶，丙氨酸转氨酶以及肌酸激酶均正常，血氨基酸谱和尿有机酸水平正常。脑电图显示非快速眼动睡眠N2期相对延长，伴睡眠纺锤波缺失。N2期偶发双侧中央顶区低幅棘波（临床意义未明）。无癫痫脑电征象。

Dr. Otto Rapalino:在初评后第7天，对患儿进行了头部非增强的磁共振成像（MRI）检查（图1）。影像表现为轻度的弥漫性髓鞘发育不全，以深部和幕上皮层下白质为著，胼胝体压部和膝部相对不受累。T2加权像显示丘脑后部和豆状核信号轻度增高。丘脑前部出现轻度T1高信号和T2低信号。左额叶白质波谱成像（MRS）显示N-乙酰天门冬氨酸与肌酸比值轻度降低；左侧基底节MRS代谢正常。

Dr. Linnoila: 已行其他诊断试验。

鉴别诊断

DR. Kalpathy S. Krishnamoorthy：我在该患儿11个月时对其进行了体格检查。围产期无特殊，前6个月正常，8-11个月出现发育异常。患者无头面部畸形，头围正常，肌张力增高。视觉检查正常，眼底情况未知。患儿存在频繁性惊跳反应。这没有引起父母的特别关注，但对我们临床诊断有十分重要的意义。我们基于主要临床表现和检查结果给出以下鉴别诊断。

首先，该患儿主要表现之一为发育迟缓。发育迟缓可为非进展性（静止性）病因或进展性（神经退行性）神经系统疾病所致。一般来说，非进展性疾病的患儿存在发育迟缓，但仍可保持其自身的发育轨迹；但进展性疾病患儿发育会出现停滞不前，然后完全丧失发育能力。两者表现之间存在重合，导致鉴别上的困难。需要通过时间随访和仔细评估以鉴别。

儿童发育迟缓的发生率约为1〜3％，可为局部性或全身性的。50〜60％患儿有明确病因；最常见发育迟缓的原因是围生期损伤，染色体异常，脑部畸形，中毒和自闭症谱系疾病。代谢性疾病仅占发育迟缓病因的1%-3%。以本例患者目前的表现，尚不完全清楚其是哪一种原因的。

患儿第二个主要表现是由于强直和痉挛所致肌张力显著增高，该患儿双侧巴氏征阳性。巴氏征阳性可由于双侧大脑皮层，基底节，中央白质，脑干传导通路上病灶所致，表明双侧皮质脊髓束受损。92-93%的正常新生儿巴氏征均为阳性。一般来说其在新生儿中的临床意义，需结合具体临床情况来解释，如不对称性，反射增高或伴有阵挛。

发育迟缓和痉挛的非进展性病因

首先考虑的诊断是非进展性疾病，如脑瘫。这是一个有争议的术语，包括脑早期发育阶段损伤所致的运动障碍综合征。其最常见类型痉挛性脑瘫分类取决于病灶损伤的分布，如是否为痉挛性双瘫（如囊性脑室周围白质软化），痉挛性四肢瘫
（例如，缺血缺氧性损伤），或痉挛性偏瘫（例如，围产期卒中和畸形）。脑瘫的病因分为产前性（60％），围生期（15〜20％），或产后性（10 ％）。绒毛膜羊膜炎及胎儿血栓性血管病变可导致脑瘫。一项研究显示70〜90%脑瘫与MRI异常相关。另一项研究显示在43%的脑瘫患者存在白质异常，尽管有12%的患者MRI正常。美国神经病学协会指南推荐MRI神经影像学评估作为脑瘫和全身型发育迟缓的初始诊断评估。Dr. Rapalino，你能谈谈该患者MRI表现的鉴别诊断么？

Dr. Rapalino：该患儿出现丘脑部位MRI异常的鉴别诊断包括遗传性代谢疾病，如GM1/GM2型神经节苷脂沉积病，Krabbe病，既往缺氧缺血性脑病所致的损伤，感染（如甲型H1N1病毒相关性脑炎），低血糖性脑病等。

神经节苷脂沉积病患者MRI表现包括腹侧丘脑T2加权像低信号和T1加权像高信号，基底节核团T2加权高信号以及白质髓鞘发育不全。基于MRI影像学表现很难鉴别婴儿型GM1和GM2神经节苷脂沉积病。婴儿型Krabbe病影像学表现可能与GM1和GM2神经节苷脂沉积病表现类似，但其丘脑和基底节较少受累，而往往出现胼胝体病灶。尽管该患儿影像学表现可由缺氧缺血性脑病，病毒性脑炎，或低血糖性脑病等所致，但其临床表现不支持。

Dr. Krishnamoorthy：该患儿早期发育正常，结合MRI表现，不支持非进展性疾病，如脑瘫。许多遗传和神经代谢性疾病与脑瘫表现类似（表1），但该患者没有这些疾病的典型特征，不作为作为该患儿的鉴别诊断。

表1. 与脑瘫表现类似的遗传代谢性疾病

代谢性和神经退行性疾病

对于该患儿，第二需要考虑的诊断是代谢性或退行性疾病。临床怀疑此类疾病的诊断通常有如下征象，如发育停滞，间歇性脑病，近亲结婚，癫痫发作，运动障碍，视力或听力障碍，过度烦躁不安或惊跳反应，认知功能下降，发生强直。该患儿出现了一些上述表现。可通过一些临床征象辅助鉴别（表2）。

表2. 神经代谢性疾病的临床征象

各种代谢性和退行性疾病的发病年龄不一。大部分氨基酸，有机酸，尿素循环障碍，和过氧化物酶体障碍性疾病主要发生在新生儿期。在婴儿期出现明显症状的疾病包括溶酶体贮积症（例如，Tay–Sachs 病，Krabbe病，Canavan病以及异染性脑白质营养不良），线粒体疾病（如Leigh病），葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）缺乏症，以及先天性糖基化障碍。

该患者早期发育正常，后期出现发育迟缓以及强直，高度怀疑溶酶体疾病。可通过发育畸形，骨骼改变以及内脏肥大等特征来识别溶酶体疾病，但该患者均没有上述表现。视网膜表现，如樱桃红斑点和视神经萎缩，也可有助于诊断，但该患儿未行散瞳及眼底检查。

惊跳反应

该患者的特征性临床表现之一为频繁出现的惊跳反应，受到声音刺激时加重。儿期的惊吓反应过度是过度惊厥（惊跳病）的一个特征。但该患儿的其他临床表现不符合该病的典型表现。在肌阵挛性癫痫发作，婴儿痉挛症，儿童缺血缺氧性脑损伤和许多退行性疾病中出现的肌阵挛癫痫的表现可与惊跳反应类似。

在溶酶体疾病中，婴儿型Tay–Sachs病（GM2型神经节苷脂沉积症或氨基己糖苷酶A缺乏症）可发生特征性惊跳反应。在临床上，惊跳反应可自发性出现，或通过听觉刺激（听觉过敏）而触发，往往在患儿4个月之前就出现。本例患儿明显的惊跳发作对于诊断该病是重要的线索和证据。

小结

综上所述，作者支持Tay–Sachs病的诊断，因为患者出现明显的惊跳反应，伴有发育迟缓以及痉挛。进一步行血液溶酶体酶诊断学检测。

Dr. Krishnamoorthy的诊断

溶酶体病；Tay–Sachs病

诊断学检测以及有关治疗的讨论

Dr. Florian Eichler:溶酶体酶检测结果显示，患儿白细胞内氨基己糖苷酶A活性非常低（3.2％;正常范围> 50.0％）;其它酶的水平在正常范围内。其结果与Tay–Sachs病相符。基因学检测也证实了这一诊断。

该患儿存在氨基己糖苷酶A基因（HEXA）突变，这通常见于婴幼儿型Tay–Sachs（c.1278insTATC），及外显子11移码突变，后者是最常出现在德系犹太人群中的突变等位基因。此外，患儿还存在未成熟终止密码子（c.409C→T）突变。这两种突变使酶失活，并且在既往一例被诊断为Tay–Sachs病的患儿中出现过。其他的突变可能使酶的活性失活减少，导致较轻的一个亚型。由于成功实施筛查和种族间通婚率的增加，该病不再仅在犹太人群中发生。本例患儿混合性的种族背景，也反映了这一点。

氨基己糖苷酶缺乏的Tay–Sachs病患者出现神经节苷脂GM2降解障碍，导致其在神经元内过度堆积。也会影响婴儿期正常的髓鞘发育，导致患儿在1岁以内就出现进行性无力以及运动能力丧失。只有一半的患儿能够独坐，而另一些已学会独坐的患儿，也会在1年内丧失这种能力，例如本例患儿。早期出现过度的惊跳反应是诊断该病特异性的标志。

Tay–Sachs病患儿中位生存期为47个月，包括骨髓移植在内的治疗方法显示对改变疾病自然病程无效。最主要是对症使用抗惊厥以及抗癫痫药物治疗。本例患儿随时间推移出现肌肉痉挛和抽搐，睡眠和呼吸困难加重。

我们面临着巨大的姑息治疗的需求。与其他威胁生命的慢性儿科疾病相似，Tay–Sachs病儿童也能够从早期姑息治疗专业人员的治疗中获益。该患儿家属拒绝放置胃管，即使通过频繁的家访和临终关怀的支持，患儿的临床病程的进展对家庭造成了极大的痛苦。该患儿在28个月时死亡，并进行了尸检。

病理讨论

Dr. Matthew P. Frosch:患儿去世时体重为8.2kg（<第5百分位数），身高为87cm（约第50百分位数）。双肺出现细菌性肺炎，尸检组织培养显示肺炎链球菌和流感嗜血杆菌感染。无其他特殊发现。尸检脑重1238克，稍重于预期重量。脑沟回正常，与其他区域相比，小脑和胼胝体的体积减少。脑外观异常，呈粉红充血貌，白质部分的改变与外观改变相似（图2A，2B）。脑整体结构，包括皮质和皮质下结构正常。

显微镜检：大脑皮层以及其他所有灰质核团神经元显著异常，采用Luxol-fast-blue染色显示胞浆内大量异常物质聚集（图2D）。显著激活的星形胶质细胞与充满了聚集物的神经元混杂存在。大部分脑区内星形胶质细胞内无异常物质聚集。弥漫性胶质细胞增生，部分激活的星形胶质细胞与异常的神经元细胞并列靠紧（图2G）。皮层下白质显示显著的髓鞘纤维脱失，伴有极活跃的反应性星形胶质细胞增生。血管周围无异常细胞的聚集，少量异常物质聚集于激活的星形胶质细胞中。

肉眼观察大脑半球后部皮层深部存在裂痕（图2B）。镜检显示这些区域出现明显异常物质聚集的细胞。在皮质表层，仍保留神经纤维网络的完整性，尽管出现了大量神经元膨胀和反应性胶质细胞增生。然而在深层的激活的星形胶质细胞中出现了Luxol-fast-blue染色阳性的异常物质聚集。这表明，疾病损伤越重，细胞死亡越多，最终也导致星形胶质细胞内异常物质聚集。

脊髓也明显受累，前角，后角，Clarke柱神经元内均有异常物质聚集（图2F）。下行的皮质脊髓束显示明显苍白，但后角上升纤维相对完整，这表明外周神经纤维受累较少（图2C）。小脑明显萎缩，灰白质分界不清。显微镜下显示所有神经元细胞内均有异常物质聚集，包括浦肯野细胞，颗粒细胞和星状细胞。浦肯野细胞的树突棘也明显受累（图2E）。

大脑皮层及其他脑区电子显微镜检显示，尽管整体神经元结构不完整，但可清晰看到同心膜板层小体（图2H）。没有证据显示心肌细胞或肝细胞内有类似物质聚集。总体而言，该患者尸检大体表现，显微及超微结构表现均与神经节苷脂贮积症相符。尽管其形态学特性并不特异，但完全符合GM2型神经节苷脂沉积症（Tay–Sachs病）的诊断。

Dr. Nancy Lee Harris （病理科）：该患者的儿科医生今天在这里。请问您对该患者的治疗有什么意见？

Dr. Roger Spingarn（儿科，波士顿儿童医院和牛顿韦尔斯利医院）：作为一名儿科医师，对我来说这是一例相当难的病例。我们需要建立姑息治疗的模型帮助患儿度过疾病最后阶段，这对儿科医师来说是不常见的。我们希望借此方式为患者提供有尊严的死亡方式，尊重患者家属的意愿。

Dr. Harris:大家还有别的问题吗？

Dr. Drucilla J. Roberts (病理科):对母体胎盘进行病理学检查了吗？根据我的经验，大部分情况下，患者母亲在妊娠期间会出现胎动减少，以及轻度的胎儿生长受限。其中任何一项表现都应该对胎盘进行病理解剖。大部分溶酶体贮积症会出现胎盘的异常。

Dr. Harris: 我们不知道该病例中是否进行了胎盘的病例检查。

Dr. Verne S. Caviness (神经科): 从细胞生物学的角度对早发的惊跳反应有什么解释吗？

Dr. Krishnamoorthy:纽约大学医学院Edwin Kolodny博士在上世纪70年代报道了一例Tay–Sachs病婴儿患者，采用高尔基染色后发现神经元细胞轴突丘上巨神经突的形成，这一发现被随后其他几个研究所证实。与该种改变相伴随出现的是轴突突起生成数量的增加。这些改变或可解释明显的惊跳反应。

解剖学诊断

Tay–Sachs病（GM2型神经节苷脂贮积症）