不安腿综合征(RLS)/ Willis-Ekbom病 (WED)影响着5%至10%的人口，该病常见于女性，约半数有家族史。RLS/WED可致睡眠中断，生活质量下降，影响工作状态。其特点包括：休息时有一种急迫想要运动双腿的感觉，运动后可暂时缓解，夜间症状加重。
1945年，Ekbom提出假设，认为腿部微血管病变可导致RLS/WED。然而，多巴胺能药物的使用将研究的焦点转移到了对大脑多巴胺的分泌失调上来。
由神经影像、神经病理、脑脊液以及基因连锁研究汇聚而来的诸多证据均支持RLS/WED的脑铁--多巴胺改变这一机制，实验数据主要源于啮齿动物和果蝇RLS/WED模型研究，及纹状体D2受体和铁减低、黑质酪氨酸羟化酶增加、脑脊液铁蛋白减低的人体研究。人类全基因组关联研究提示了一些基因位点核苷酸多态性与大脑血清铁水平改变相关。
然而，人们对Ekbom的微血管理论的兴趣日益增加，这使RLS/WED研究的焦点又从大脑回到了双腿。关于腿部外周微血管血流的改变已经有了新的证据，包括胫骨前肌血管内皮增生--意味着慢性缺氧，以及脚趾增粗和腿部肌肉血流的减少。
在本期《神经病学》中，萨米宁等人进一步阐释了RLS/WED复杂、多因素的病理生理学性质，同时也进一步提供了微血管假说的有力证据，指出RLS/WED症状的严重性与腿部外周组织缺氧具有很强的关联，他们发现经过多巴胺治疗后外周组织缺氧可部分逆转。
他们研究了15个RLS/WED患者组织的经皮氧分压(tPO2)和二氧化碳分压，14名对照的年龄和性别都进行了匹配，对受试者进行2个60分钟的固定测试，研究普拉克索对RLS/WED患者的“开--关”现象的治疗作用。对RLS患者均按照诊断标准诊断，且通过国际不安腿综合征研究小组(IRLSSG)量表对RLS症状严重程度进行评估。
15个受试的RLS患者包括7名女性，平均年龄为57.1岁，普拉克索洗脱2周后IRLSSG严重性平均评分为23.7分(症状符合“严重”等级，得分分布在21到30分之间)。
三个交汇且有高度说服力的发现支持外周组织缺氧与RLS/WED之间的联系：第一，RLS/WED受试者制动时腿部的tPO2较胸部低；第二，腿部和胸部的tPO2梯度差异与RLS症状严重程度密切相关(Spearmanρ-0.692，p，0.01)；第三，普拉克索重建后，tPO2不足部分改善，且与症状缓解相平行，并与对照组水平可比。
在RLS患者中，症状最严重的三个人中，足部tPO2的动态减低与RLS/WED最严重情况直接相关，制动期间 tPO2随即连续的、重新的递减，运动后改善，该发现未见于轻度或中度RLS/WED患者中。值得注意的是，没有大血管缺氧的证据，这是因为制动时，足部氧合血红蛋白饱和度保持正常且和胸部水平相似。
综上所述，这些研究结果支持外周组织缺氧与RLS/WED 症状和症状严重度的密切关联，这有助于我们进一步理解RLS/WED症状发作时潜在的腿部外周血管机制。
虽然这个研究显示了外围组织缺氧和RLS/WED症状严重程度之间的密切关联，但缺点是，这些发现并不能确定RLS/WED中，缺氧到底是因还是果。最近关于微脉管系统、低氧诱导因子及促红细胞生成素的一项研究，指出了RLS/WED中缺氧的一个潜在的途径，为RLS/WED患者黑质、皮层和外周血单核细胞低氧激活途径提供了证据。
该研究组最近还发现了早期RLS/WED患者脑脊液载脂蛋白型前列腺素D2合酶的改变，进一步支持了低氧激活途径的假说。RLS/WED中，血管内皮，受损血流与腿组织之间的“缺失的环节”是一氧化氮(NO)信号的改变。神经元一氧化氮合酶基因的变异被认为和RLS/WED有关，局部组织缺氧时，一氧化氮的合成、释放、发挥作用在RLS/WED中可能起到了一定作用。
NO的作用是松弛微血管内皮，从而导致血管舒张以提高局部组织灌注，所以一氧化氮信号缺陷可以是RLS/WED组织缺氧的一个中间机制，重建正常的一氧化氮信号途径可以改善外周组织缺氧和RLS/WED症状。此外，由于普拉克索可以用类似腿部运动的机制来部分逆转RLS/WED患者的组织缺氧，多巴胺能药物可以直接调节外周血管舒张，从而直接抵消组织缺氧，可以作为中枢作用机制的补充。
我们应进一步完善外周多巴胺能的机制研究，这对我们理解多巴胺具体是怎样治疗RLS/WED很有必要，而且可以开发新的外周局部血管疗法以减少疾病加重以及控制行为障碍。其它针对RLS/WED外周血管功能和组织缺氧的靶向疗法有待进一步开发，包括非药物疗法，如锻炼、近红外线疗法等激活NO介导的外周血管舒张，以及自动压缩装置。
萨米宁等人使我们对RLS/WED的病理生理学机制的理解得到了提高。未来的研究有必要区分一点，就是腿部外周血管缺氧到底是RLS/WED症状的最初机制还是下游机制。此外，我们需要进一步研究来决定是否将缓解组织缺氧作为RLS/WED的主要治疗，以及微血管缺血在RLS/WED患者中到底介导的是慢性局部还是系统组织损伤。
拓展：
不安腿综合征诊断标准：国际不安腿综合症研究组（IRLSSG）制定了一个由四个症状组成的最低诊断标准。
1.异常感觉：由于肢体的难以形容的不适感，导致有运动肢体的强烈愿望，主要是下肢。这些异常感觉常发生在肢体的深部，而不是在表面，如皮肤。
2.运动症状：患者不能入睡，不停运动肢体以缓解异常感觉。主要表现为来回走动、不停晃动或屈曲伸展下肢、或者在床上碾转反侧。
3.症状在休息时加重，活动可以暂时缓解。
4.症状在夜间加重，深夜达到高峰。
5.腓肠肌内有一种非常不愉快的身体感觉，常伴有腿部出现一时性疼痛和瘙痒。
6.不能用内科和精神科障碍解释其症状。
7.可以有其他类型睡眠障碍存在。
