原发性和继发性的创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）是 45 岁以下成年人死亡和致残的主要原因之一。迄今为止，尚无有效的药物可用于治疗 TBI ，这给社会和患者家庭带来了沉重负担。初始撞击所致的原发性损伤是决定 TBI 预后的主要因素，而原发性损伤诱发的继发性损伤由神经化学和细胞内信号通路（如氧化应激、炎症反应、神经元凋亡和其他有害物质）导致，这一结果加重了 TBI 后的脑损伤。因此，干预神经化学反应和细胞内信号通路来减轻继发性损伤在 TBI 的治疗中非常重要。
大量数据证实凋亡和炎症在 TBI 发病机理中起到重要作用。在 TBI 期间，包括膜死亡受体通路（即外部通路）和线粒体通路（即内部通路）在内的细胞凋亡信号通路被激活，而半胱氨酸蛋白酶-3 是细胞凋亡的主要效应器。另外，凋亡诱导因子（AIF，一种线粒体黄素蛋白）诱导了半胱氨酸蛋白酶-3 非依赖性凋亡。TBI 诱发的炎症的特征有：促炎介质的释放、循环炎症细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等）的浸润、星形胶质细胞和小胶质细胞的活化。聚 ADP-核糖聚合酶（PARP）是一种核酶，参与由核因子-κB（NF-κB）驱动的炎症基因表达。
首都医科大学附属北京天坛医院、北京市神经外科研究所孙明教授团队于 2020 年在神经领域核心杂志《Neuropsychiatric Disease and Treatment》（IF：2.2）发表了题为「复方脑肽节苷脂注射液对创伤性脑损伤大鼠的抗炎和抗凋亡作用」的研究论文。
复方脑肽节苷脂注射液（CPCGI）是一种神经营养药物，在中国已被批准用于治疗一些脑部疾病。据报道，它对于脑缺血和阿尔茨海默病具有神经保护作用。此前的一项研究表明，CPCGI 通过上调 Nrf2 信号通路、减轻氧化应激和抑制钙蛋白酶的过度活化，发挥对 TBI 的保护作用。本研究主要探讨 CPCGI 是否能够通过抑制 TBI 后的线粒体凋亡和 PARP/NF-κB 炎性信号来保护大脑免受 TBI 损伤。
实验步骤
将 CPCGI 溶于 0.9% 的生理盐水（NS）中。将大鼠随机分为以下三组：1）CPCGI 组，将大鼠进行 CCI 并予 0.6 mL/kg CPCGI 治疗；2）溶媒对照组，将大鼠进行 CCI 并予等量的 NS（2 mL/kg）治疗；3）假手术组，对大鼠进行假手术并予 2 mL/kg 的 NS 治疗。CCI 后 30 分钟往大鼠腹腔内注射 NS 或 CPCGI 2 mL/kg。为了评估线粒体介导的细胞凋亡和炎症信号，在 CCI 后 24 小时收集大鼠的创伤性脑组织，测定胞浆和线粒体中 Bcl-xL、Bax 和 cyt c 的水平，线粒体和细胞核的 AIF 水平，胞浆和细胞核的 PARP 和 NF-κB p65、细胞间粘附分子 1（ICAM-1）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1β 前体（pro-IL-1β）、IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-1 前体（pro-caspase-1）和半胱氨酸蛋白酶-1 p20 的水平，以及胞浆中半胱氨酸蛋白酶-1 和半胱氨酸蛋白酶-3 的活性。此外，在 CCI 后 72 小时解剖大鼠全脑，并通过末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）介导的 dUTP-生物素缺口末端标记（TUNEL）和免疫荧光染色分别测定了细胞凋亡、中性粒细胞浸润以及星形胶质细胞和小胶质细胞活化的水平。在所有实验中，每组动物的数量为 6 只。
结果显示
1.CCI 后，CPCGI 的抗凋亡作用
1) CPCGI 显著降低了颅脑外伤后 TUNEL 染色阳性评分（与溶媒对照组大鼠相比，P <0.05）。
2) CPCGI 显著提高了胞浆和线粒体 Bcl-xL 的水平以及线粒体 Bcl-xL/Bax 的比值（与溶媒对照组大鼠相比，分别为 P < 0.05、P < 0.01 和 P < 0.01）。此外，CPCGI 还显著提高了线粒体 cyt c 水平，并降低了胞浆的 cyt c 水平和半胱氨酸蛋白酶-3 活性（与溶媒对照组大鼠相比，分别为 P <0.01、P <0.05 和 P <0.05）。
3) CPCGI 可提高线粒体 AIF 水平，可显著降低细胞核 AIF 水平（与溶媒对照组大鼠相比，P <0.01）。
2.CCI 后，CPCGI 的抗炎作用
1) CPCGI 显著降低了损伤脑区的中性粒细胞的免疫反应（与溶媒对照组大鼠相比，P <0.05）。
2) CPCGI 显著降低了创伤性脑损伤区 GFAP 和 Iba-1 的免疫反应（分别为 * P <0.01 和 ** P <0.05）。
3) CCI 后 PARP 和 NF-κB p65 的表达和核转位增加，而给予 CPCGI 治疗抑制了 PARP 和 NF-κB p65 的表达与核转位，表明 CCI 后 PARP/NF-κB 炎症信号受到抑制。
4) CPCGI 显著降低了 pro-caspase-1 和半胱氨酸蛋白酶-1 p20 水平以及半胱氨酸蛋白酶-1 活性（与溶媒对照组大鼠相比，P <0.05、P <0.05 和 P <0.01）。
5) CPCGI 显著降低了创伤性损伤脑组织中的胞浆 ICAM-1、TNF-α 和 IL-1β 的水平（所有 P <0.05），但对胞浆 pro-IL-1β 的水平无显著影响。
总而言之，复方脑肽节苷脂注射液作为神经领域神经营养一线用药，可用于治疗脑卒中、老年性痴呆、颅脑损伤、脊髓损伤及创伤性周围神经损伤，治疗脑部疾病引起的功能障碍。本次研究发现，在 CCI 大鼠模型中，CPCGI 可抑制线粒体介导的半胱氨酸蛋白酶-3 依赖性和半胱氨酸蛋白酶-3 非依赖性凋亡信号及 PARP/NF-κB 炎症信号，并减轻创伤性脑损伤组织的细胞凋亡和炎症细胞的活化。此前的研究表明，CPCGI 可以通过激活抗氧化信号，从而减轻 TBI 引起的白质和灰质损害。这些结果表明，CPCGI 在抗 TBI 损伤过程中，可能涉及抗凋亡、抗炎和抗氧化等药理机制。我们的研究主要探讨 CPCGI 对 TBI 的短期保护作用和机制，但目前尚缺乏 CPCGI 的长期保护作用和治疗窗口的数据。有必要进行进一步的研究来确定 CPCGI 对 TBI 的长期保护作用和治疗窗口，并阐明 CPCGI 如何影响 TBI 期间的凋亡信号和 PARP/NF-κB 炎症信号。
