近来，硬膜外注射醋酸甲泼尼龙导致嘴突脐孢种真菌（Exserohilum rostratum）脑膜炎爆发的事件，重新燃起了人们对中枢神经系统（central nervous system，CNS）真菌感染的关注。尽管罕见，但这种感染难以治疗。
本期综述将回顾CNS多种真菌感染（包括曲霉菌、镰刀菌、赛多孢子菌属、毛霉菌目和暗色丝孢菌目）的流行病学、临床特征和治疗；这些病原菌的感染有各自流行病学、临床表现、微生物学特征和治疗方法，每位临床医师都应有所了解。
共同特征
真菌存在于泥土、水和腐败的植物中，有隔膜、角状的分枝状菌丝；但毛霉目的菌丝呈带状分枝、无隔膜或少隔膜（图1）。真菌通常经呼吸道进入人体内，后经血源播散至CNS。但免疫功能正常的人也可因手术、创伤、静脉吸毒或污染的医疗用品等原因，真菌（包括皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）和嘴突凸脐蠕孢（E.rostratum））可以直接感染CNS或脊髓组织。
真菌也可从邻近组织（窦状结构、乳突或眼眶）播散至CNS。筛窦的感染可经导静脉引起海绵窦血栓形成；筛窦的菌丝可经筛骨纸板进入眶周，威胁眼球、眼外肌和眼后结构（包括视神经）。
真菌 | 菌种分类和常见特征 | 常见宿主 | 常见症状和体征 | 诊断检查 | 神经影像 |
 | 曲霉菌 （aspergillus fumigatus） Calcofluor氢氧化钾荧光 染色：脑组织活检涂片可见薄而有隔膜的菌丝
| 中性粒细胞减少症，实体器官或造血干细胞移植 | 局灶性缺损 | 血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液中半乳甘露聚糖（+）， 血清或脑脊液中1,3-β-d葡聚糖（+）， PCR阳性。 | 脑梗塞，脑实质出血，感染性动脉瘤，脑脓肿 |
 | 毛霉菌 （Mucor circinelloides） LPCB：菌丝带状分枝、无隔。箭头处可见两个大而圆的孢子囊，内含孢子。无假根。 | 糖尿病，中性粒细胞减少症，实体器官或造血干细胞移植，铁超载 | 窦-眶毛霉菌病，颅神经麻痹，海绵窦感染，局灶性缺损 | PCR阳性
| 脑梗塞，脑实质出血，感染性动脉瘤，海绵窦血栓形成 |
 | 尖端赛多孢子菌 （Scedosporium apiospermum） 霉菌抑制琼脂平板示暗色、老鼠灰的菌群 | 溺水，创伤，中性粒细胞减少症，实体器官或造血干细胞移植 | 局灶性缺损 | 血清或脑脊液中1,3-β-d葡聚糖（+），PCR阳性 | 脑梗塞和脑脓肿 |
 | 多育赛多孢子菌（Scedosporium prolificans） LPCB：菌丝有隔膜，产孢细胞基底肿胀（箭头），颈部延长。分生孢子在产孢细胞顶部形成簇状。 | 创伤，中性粒细胞减少症，实体器官或造血干细胞移植 | 局灶性缺损 | 血培养（+），血清或脑脊液中1,3-β-d葡聚糖（+），PCR阳性 | 脑梗塞和脑脓肿 |
 | 镰刀菌属 （Fusarium species） 沙氏葡萄糖琼脂示桔黄色菌群 | 中性粒细胞减少症，实体器官或造血干细胞移植 | 局灶性缺损，皮肤结节状病灶，双侧眼内炎 | 血培养（+），血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液中半乳甘露聚糖（+）， 血清1,3-β-d葡聚糖（+），PCR阳性 | 脑梗塞，脑实质出血，感染性动脉瘤， |
暗色丝孢菌 | |||||
 | 斑替枝孢霉 （Cladophialophora bantiana） LPCB：分生孢子呈长链波浪状、平滑、卵圆形（箭头）。分生孢子和菌丝为棕色。 | 免疫正常的宿主，创伤 | 局灶性缺损 | 尚无 | 孤立性囊性肿块，与脑内肿瘤相似；脑脓肿，有卫星灶 |
 | 奔马赭霉 （Ochroconis gallopava） LPCB：分生孢子梗（细箭头）从有隔菌丝上延伸出来。二细胞型、卵圆状的分生孢子（宽箭头）以丝状附着在分生孢子梗上。 | 中性粒细胞减少症，实体器官或造血干细胞移植 | 局灶性缺损 | 尚无 | 脑梗塞，脑实质出血，脑脓肿 |
 | 嘴突脐孢 （Exerohilum rostratum） LPCB：暗色菌丝上延伸出棕色、有隔膜的分生孢子。分生孢子的两端，隔膜上有暗色的条纹。 | 免疫正常的宿主，醋酸甲泼尼龙注射史 | 局灶性缺损，脑膜炎，蛛网膜炎 | 1,3-β-d葡聚糖（+）； PCR阳性。
| 脑梗塞，感染性动脉瘤，脑脓肿，硬膜外脓肿，蛛网膜炎 |
图1. CNS真菌感染的特征比较。脑脊液的PCR检测仍属研究性实验，尚未被美国食品药品管理局批准。图中只列了是最常见的宿主信息，但不能排除其他宿主的可能性。LPCB （lactophenol cotton blue stain）指乳酚棉兰染色。
来自肺部的真菌通过血源性播散引起神经功能障碍，常见于免疫功能低下的患者（图2）。受感染脑组织的组织病理学检查显示，大小血管内的血栓、出血性梗死、凝固性坏死、血管炎、肉芽肿处均可见菌丝。血源性播散的真菌也易于引起感染性动脉瘤（mycotic aneurysm）。如果缺乏有效的管理， CNS真菌感染的预后很差；免疫功能低下的患者尤其如此，此类患者可能表现出孤立的脑脓肿，类似CNS的肿瘤。
图2. CNS真菌感染的特征性发现
患者1为7岁女童，新近被诊断为高危型急性前B 淋巴细胞白血病，表现出中性粒细胞减少和咳嗽、左上肢瘫痪、左侧同向性偏盲。胸部CT（图A）示右肺下叶结节状密度影。头颅MRI（图B）示多个皮质和皮质下梗塞灶，周围水肿引起占位效应；立体定位脑活检的标本经培养后，曲霉菌阳性。
患者2为24岁急性骨髓性白血病女性，发热、中性粒细胞减少、意识状态急剧恶化。胸部CT（图C）示结节性肺炎；头颅MRI（图D）示多发性双侧梗塞，病灶最大者位于左顶-枕区。脑活检（图E，Gomori六胺银染色）示无数尖枝状有隔膜的菌丝。由于患者接受抗真菌治疗后才获取了活检标本，因此培养后未见病菌生长。组织学上可能的病菌包括曲霉菌、镰刀菌、赛多孢子菌和其它玻璃质透明真菌。免疫组织化学和分子诊断（如PCR和原位杂交）技术可进一步确诊病原菌。
CNS真菌感染的管理有四个要素：早期诊断、抗菌化疗、神经外科评价和干预、以及对免疫损害的管理。图1 总结了CNS真菌感染的流行病学、临床表现、实验室和影像学特征。早期诊断可保证治疗及时，预防神经系统后遗症。CT和MRI对于发现感染和监控治疗过程相当重要。对于肺或窦状结构真菌感染有风险或已感染的患者来说，一旦出现任何神经系统体征或症状，均应进行神经影像学评估。患者颅内病灶如提示为真菌性脓肿或肉芽肿，则应进行立体定位活检。
CNS真菌感染有两个不同的表现形式。如病菌来自鼻旁窦、眼或中耳，则会引起单个或多个脓肿，病灶常出现在额叶或颞叶。如病菌来自血源性播散，则会导致大脑灰质和白质交界处、壳核-纹状体动脉分布区的单个或多个小脓肿。可能有感染性动脉瘤的形成和破裂，这是引起出血性脑卒中、蛛网膜下出血和积脓的危险因素。
早期诊断
检测脑脊液中半乳甘露聚糖抗原和1,3-β-d葡聚糖有助于诊断CNS的曲霉菌和珠镰孢菌感染。然而，半乳甘露聚糖抗原和1,3-β-d葡聚糖也存在于镰刀菌中，因此脑脊液中如半乳甘露聚糖抗原和1,3-β-d葡聚糖，并不能确诊为曲霉菌感染。此外，1,3-β-d葡聚糖亦可存在于赛多孢菌属和嘴突脐孢种真菌中。多聚酶链反应（PCR）可特异性检测曲霉菌，但尚无相关标准。
