【摘要】普瑞巴林是新合成的抑制性神经递质γ-氨基丁酸的类似物，通过结合于电压门控钙通道的α2-δ亚基，降低神经突触兴奋性，减少兴奋性神经递质释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化，从而产生抗癫痫、镇痛及抗焦虑的作用。
普瑞巴林已经有效用于多种慢性神经病理性疼痛，且具有良好的安全性。作为多模式镇痛药物之一，围手术期给予普瑞巴林不仅可以减轻术后急性疼痛、减少术后吗啡用量、降低术后恶心呕吐的发生率，而且有利于骨科患者术后的功能康复以及减少术后慢性神经病理性疼痛的发生。
普瑞巴林耐受性良好，较常见的不良反应是眩晕、嗜睡和过度镇静。对于不同类型的手术，普瑞巴林的剂量及使用方法值得进一步探讨。
阿片类药物是术后镇痛的主要药物，但目前大量临床研究已表明阿片类药物并不是术后镇痛的惟一用药。多模式镇痛 (multimodal analgesia) 即使用多种作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，使镇痛效应相加或协同，以获得最佳镇痛效果，并将不良反应减至最轻，已经成为门诊手术和住院手术的主要镇痛模式。
多模式镇痛不仅可以减少阿片类药物的用量及相关不良反应如恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制、皮肤瘙痒和尿潴留等，而且可以预防中枢敏化，减少术后慢性疼痛综合征(chronic postsurgical pain，CPSP) 的发生。作为多模式镇痛的药物之一，与加巴喷丁类似，普瑞巴林也逐渐被用于术后急性疼痛。本文主要综述普瑞巴林用于术后急性疼痛的研究进展。
1 作用机制
普瑞巴林主要通过与中枢神经系统神经元突触前末梢电压门控钙通道的α2-δ亚基结合，抑制钙离子内流，减少谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和 P 物质等兴奋性神经递质释放，降低神经突触兴奋性，达到抑制痛觉过敏和中枢敏化的目的。普瑞巴林与α2-δ亚基的结合力是加巴喷丁的6倍。
虽然普瑞巴林是GABA的结构衍生物，但是它没有类似于GABA的生物活性，不直接与GABAA和GABAB受体结合，不会代谢为GABA或GABA的拮抗剂，不影响 GABA 的摄取或降解。普瑞巴林主要作用于N型钙通道，所以不会影响血压和心脏功能。
2 推荐给药剂量
对于DPN，推荐的普瑞巴林剂量是 300mg·d﹣1( 100mg，tid) ，应从小剂量 150mg·d﹣1 ( 50mg，tid)开始，根据疗效及耐受性1周内加量至300mg，肾功能不全者应调整剂量。对于PHN，推荐的普瑞巴林初始剂量是150mg·d﹣1 (75mg，bid 或 50mg，tid) ，根据疗效及耐受性1 周内加量至300mg。如果300mg服用2～4周疼痛仍不能充分缓解，可以考虑加量600 mg( 300mg，bid 或200mg，tid) 。
3 药代动力学
普瑞巴林的药代动力学呈线性，个体间变异性较小。空腹口服后吸收迅速，1h 内血浆浓度达峰值。口服生物利用度＞90% ，而且与剂量无关。多次给药后 24～48h 内可达稳态。与食物一起服用时，普瑞巴林的吸收速率降低，血浆峰浓度降低25%～30%，达峰时间延迟至 2.5h。表观分布容积为0.56 L·kg﹣1，不与血浆蛋白结合，极少部分经肝脏代谢，因此几乎不与其他药物发生相互作用，肝功能减退时无需调整用药剂量。
普瑞巴林主要(98%) 以原形药物形式经肾脏排泄，平均消除半衰期为6.3( 5.5～6.7) h，消除率与肌酐清除率呈正相关，当肾功能减退时应调整剂量，当肌酐清除率为30～60mL· min﹣1时，剂量应减少50%。
与加巴喷丁比较，普瑞巴林的药代动力学更具有优势。加巴喷丁口服给药吸收缓慢，2～3h 血浆浓度达峰值，药代动力学呈非线性，因此服药后的药代动力学无法预测，血药浓度不能随药物剂量增加而增高。当剂量从 900mg·d﹣1增加至 3600mg·d﹣1时，加巴喷丁的生物利用度从60%降至33%。
4 治疗术后急性疼痛的临床研究
中枢敏化造成痛觉过敏和异常性疼痛，是慢性神经病理性疼痛的主要机制。同样，在炎症、创伤和手术后也会发生中枢敏化。在急性疼痛模型中，证实存在脊髓背角神经元敏化现象，并且与术后慢性疼痛的发生有关。普瑞巴林的镇痛机制与减少组织损伤诱发的背角神经元过度兴奋、抑制中枢敏化有关，可用于治疗术后急性疼痛。同时，普瑞巴林还具有抗焦虑、预防发生术后阿片耐受性的作用。
目前国外已经有较多关于普瑞巴林用于术后急性疼痛的报道，分别评估了普瑞巴林的镇痛效果和不良反应，但是结果并不一致，这可能与试验设计、普瑞巴林的剂量、给药方案及手术类型不同有关。
4.1 单次给药
共有9项随机对照研究( RCTs) 是单次给药。
Hill 等进行的一项随机、双盲、安慰剂、平行对照研究分组比较了普瑞巴林 50～300mg、安慰剂或布洛芬用于拔牙术的镇痛效果，这是第一篇普瑞巴林用于急性疼痛的文献报告。研究中，择期行 1～2 颗第3磨牙拔除术的患者术后分别给予试验药物，主要评价指标是疼痛缓解程度、疼痛程度的差别、疼痛缓解程度差别、镇痛药物的起效时间和镇痛持续时间。患者对药物的总体评价是药效的次要指标。
结果显示，普瑞巴林300mg组和对照组在疼痛缓解、疼痛程度、疼痛缓解程度方面的差异有统计学意义。与布洛芬组比较，普瑞巴林300mg组镇痛持续时间较长，患者总体镇痛满意度较高，但是普瑞巴林 300mg 组不良反应发生率( 48% ) 也较高，主要是头晕、嗜睡和呕吐等。有7项 RCTs 分别在术前1～2h给予普瑞巴林75～300mg，其中5项证实普瑞巴林可以降低术后疼痛评分，减少术后吗啡用量。
Cabrera 等选择80例择期全麻下行腹腔镜胃袖状切除术的患者，随机分为普瑞巴林组和对照组。普瑞巴林组患者在术前2h给予普瑞巴林150mg，结果显示普瑞巴林组镇痛效果较好、术后24h吗啡用量减少［(11.51±7.93) mg vs (23.07±9.57)mg; P＜0.05)］、术后恶心呕吐发生率降低(10/39 vs 19/41) 、需要止吐药的剂量减少［(3.07±1.63)mg vs (6.06±4.45) mg; P＜0.05)］，而且镇静、眩晕、嗜睡等不良反应较少。
Jokela 等观察了75或150mg普瑞巴林用于妇科腹腔镜手术后的镇痛效果，结果认为，普瑞巴林150mg组患者术后1～8h休息和活动时的疼痛评分(VAS)优于对照组，但是并未减少术后额外需要的补救镇痛药用量。
Agarwal 等也认为术前给予普瑞巴林150mg能够降低腹腔镜胆囊切除术后的VAS评分，减少术后镇痛所需的芬太尼剂量，而且与对照组比较，不良反应并没有增加。
Mathiesen 等分别观察了普瑞巴林用于全髋成型术和成人扁桃体切除术的镇痛效果。对于腰麻行全髋成型术的患者，术前1h给予普瑞巴林300mg可以使术后24h吗啡用量减少50%，但是术后2和4h的镇静评分较高。对于全麻行扁桃体切除术的成年患者术前1h给予普瑞巴林300mg和地塞米松8mg，可以有效减轻术后24h的静息痛和吞咽痛、减少术后镇痛所需的凯托米酮量，但是眩晕发生率会有所增加。
但是，也有 2 项研究认为，观察到普瑞巴林的术后镇痛效果并不确切，这可能与普瑞巴林的使用剂量偏小有关。Paech 等认为普瑞巴林100mg用于妇科日间手术并无显著的镇痛效果，而且患者离院后头晕、视觉障碍、行走困难不良反应发生率较高。Mathiesen 等认为术前给予普瑞巴林300mg并不能减少全麻开腹子宫切除术后患者的VAS评分及术后镇痛所需要的吗啡用量。
此外，White 等还观察了不同剂量的普瑞巴林对全麻日间手术患者术前焦虑和镇静水平的影响，认为对于短小择期手术，术前1h给予普瑞巴林75～300mg可增加患者诱导前、术后1.5 和2h的镇静水平，且与剂量相关，但是不能减轻患者的术前焦虑状态和术后疼痛，也不能缩短离院时间、改善术后恢复。
4.2 多次给药
共有9项RCTs是术前和术后多次给药，其中7项给药至术后12～24h，2项分别给药至术后5和14d，多数认为普瑞巴林可以减轻术后急性疼痛、减少围手术期阿片药物用量。
Kim 等随机分组观察了普瑞巴林用于全麻机器人辅助内镜下甲状腺切除术的镇痛效果。两组患者分别在术前1h和术后12h给予普瑞巴林150mg或安慰剂，结果普瑞巴林组患者术后48h疼痛评分以及额外需要的补救镇痛药量均低于对照组，但是普瑞巴林组的镇静和眩晕发生率也较高。两组患者术后3个月的慢性痛及胸部感觉迟钝发生率差异无统计学意义，因此认为普瑞巴林可减轻术后早期疼痛，但对于术后慢性疼痛可能无作用。
Kim 等的另一项研究观察了普瑞巴林用于乳腺切除术后的镇痛效果，认为围手术期给予普瑞巴林镇痛简单、安全且有效。84例择期全麻下行乳腺切除术的女性患者随机分成两组，普瑞巴林组患者分别在术前 1h 和术后 12h 给予普瑞巴林75mg，对照组给予安慰剂。主要评价指标包括: 术后 1，6，24 和 48h休息和胳膊外展时的疼痛评分及不良反应，术后1周和1个月分别电话进行疼痛评估。结果认为，普瑞巴林组患者术后 1，24 和 48h 休息时的 VNRS评分低于对照组，术后 1h，24h 和1周胳膊外展时的VNRS评分低于对照组，两组的不良反应( 如恶心呕吐、头痛、眩晕和视物模糊等) 发生率差异无统计学意义。
3项关于骨科手术的RCTs均证实普瑞巴林可以减轻术后急性和慢性疼痛、减少围手术期阿片药物用量，利于术后功能康复。
Reuben 等观察了塞来昔布 400mg 或/和普瑞巴林150mg 用于腰椎椎板减压和脊柱后部融合术的镇痛效果，认为塞来昔布/普瑞巴林联合镇痛可以改善镇痛效果、减少不良反应，优于使用单一药物。80例患者随机分为安慰剂组、塞来昔布组、普瑞巴林组和塞来昔布联合普瑞巴林组，均为术前1h和术后12h两次用药。
结果显示，与对照组比较，塞来昔布和普瑞巴林组术后吗啡用量减少。联合用药组术后镇痛效果最优、术后吗啡用量最少、术后恶心发生率最低，而且术后过度镇静、嗜睡发生率较低。Burke等观察了普瑞巴林用于腰椎间盘切除术后的镇痛效果和对功能康复的影响，认为普瑞巴林不仅可以减轻术后急性和慢性疼痛，还有助于改善术后3个月的腰椎功能。40例择期全麻下行腰椎间盘切除术的患者被随机分为普瑞巴林组和对照组。普瑞巴林组患者分别在术前1.5h给予300mg普瑞巴林、术后12和24h 给予 150mg 普瑞巴林，对照组在相应时间点给予安慰剂。观察指标包括: 术后 24h，5d 和 3个月患者休息和活动时的VAS评分、补救镇痛药物、McGill 疼痛调查问卷、功能活动受限情况及镇痛满意度。
结果显示，两组术后24 h的 VAS 评分的组间差异无统计学意义，但是普瑞巴林组患者需要补救镇痛药物的较少( 11% vs45%; P=0.03) ，双下肢对疼痛耐受阈值增加。普瑞巴林组患者术后3个月的疼痛评分降低优于对照组［( 37.6±19.6) mm vs ( 25.3±21.9) mm; P =0.08］，功能活动评分( Roland Morris disability score，RMDQ，Medical Outcomes Study Short Form 36 SF-36) 优于对照组。
Buvanendran 等主要观察了普瑞巴林对膝关节成型术后慢性疼痛的镇痛效果，认为围手术期使用普瑞巴林不仅可以减少围手术期阿片药物用量，利于术后膝关节的功能康复，还可以显著降低术后慢性神经病理性疼痛的发生率。240例择期腰硬联合麻醉下行全膝关节成型术的患者被随机分为普瑞巴林组和对照组，普瑞巴林组患者给予普瑞巴林 15d (术前1～2h: 300 mg;术后1～10d:150mg,bid;术后11～12d:75 mg,bid;术后13～14d:50mg,bid) ，对照组则在相应时间点给予安慰剂。所有患者术后硬膜外自控镇痛 32～42h，镇痛药物为 0.01% 布比卡因复合 5μg·mL﹣1芬太尼，硬膜外镇痛终止后继续口服吗啡或羟考酮镇痛。此外围手术期所有患者给予4d塞来昔布( 400mg·d﹣1)进行多模式镇痛。
主要评价指标包括: 术后急性疼痛评分和硬膜外镇痛药物用量、口服吗啡或羟考酮用量、术后1～3d 的膝关节活动范围、达离院标准时间及对睡眠的影响以及术后 3～6个月的慢性神经病理性疼痛发生率。
结果认为，普瑞巴林组患者术后 3个月和 6个月的神经病理性疼痛发生率(0%)低于对照组( 8.7% 和 5.2%; P=0.001 和P=0.014 ) 。普瑞巴林组患者硬膜外镇痛药物用量［( 5.77 ± 1.31) mL·h﹣1 vs ( 6.40±1.26) mL· h﹣1;P=0.003］和口服阿片药物剂量( 4.55 mg vs 7.32mg; P=0.005) 均低于对照组。普瑞巴林组术后1 ～3d的膝关节被动屈膝范围和术后1～30d 的主动屈膝范围较广，术后患者达离院标准时间较早［( 60.2±15.8) h vs ( 69.0±16.0) h; P=0.001］，但是手术当日和术后1d 患者的镇静和意识模糊发生率较高。
另外一项给药期较长的研究是对心脏手术的观察。70例择期全麻体外循环下行冠脉搭桥术、瓣膜修补或置换术的老年患者随机分为普瑞巴林组和对照组。普瑞巴林组患者给予普瑞巴林 6d (术前1h:150mg; 术后1～5d: 75mg，bid ) ，对照组给予安慰剂，两组术后均给予对乙酰氨基酚和羟考酮镇痛。
结果显示，与对照组比较，普瑞巴林组术后2，10和12h 需要镇痛( VRS≥2) 的患者明显减少，术后16h累计羟考酮用量减少44%，从拔除气管导管至术后5d累计羟考酮用量减少48%。虽然对照组拔除气管导管时间提前约138min，但是术后1d的重症监护谵妄评分(CAM-ICU) 较低。两组患者的简易智能精神状态检查量表评估(MMSE)和里士满躁动镇静评分(RASS) 差异均无统计学意义。
普瑞巴林组患者术后3个月的运动痛发生率显著降低。因此认为普瑞巴林不仅可以减少心脏手术后患者早期镇痛需要的阿片药物用量，还可以降低患者术后1d的谵妄发生率，减少患者术后3个月的运动痛发生率。
当然，也有一些研究认为普瑞巴林的镇痛效果有限，而且不良反应发生率较高。Peng等认为用于腹腔镜胆囊切除术后镇痛，普瑞巴林 (75mg，bid) 的镇痛效果较好，但是镇痛作用持续时间较短，仅限于术后90min，且未减少术后阿片药物用量。Jokela 等分组观察了不同剂量的普瑞巴林用于全麻腹腔镜子宫切除术的镇痛效果，认为尽管普瑞巴林600mg (术前1h 和术后12h各300mg)可以减少术后24h内羟考酮用量，但是眩晕、视物模糊和头痛不良反应发生率也相应增加。Chang等也认为普瑞巴林300mg(术前1h 和术后12h各150mg) 对预防腹腔镜胆囊切除术后肩痛并无显著效果，且术后2h患者过度镇静发生率较高。
5 不良反应和注意事项
研究显示，普瑞巴林的安全性和耐受性良好，大部分患者不良反应为轻或中度，且呈一过性，最常见的不良反应是头晕和嗜睡。在临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为29%和9%；嗜睡的发生率分别为22%和8%。其他少见不良反应有口干、外周水肿、视物模糊、肌阵挛、体重增加、头痛、恶心和思维异常等。应注意的是，和所有抗癫痫药物一样，普瑞巴林应逐渐减停，以减少癫痫患者癫痫发作频率增加的潜在风险。若普瑞巴林突然或快速停药，可能会出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状。如需停药，应至少用1周时间逐渐减停。
6 结语
普瑞巴林是新合成的抗癫痫类药物，通过调节钙离子通道、降低神经突触兴奋性、抑制痛觉过敏和中枢敏化，从而产生镇痛、抗癫痫和抗焦虑的作用。普瑞巴林已经有效用于多种慢性神经病理性疼痛，且具有良好的安全性。作为多模式镇痛药物之一，围手术期给予普瑞巴林不仅可以减轻术后急性疼痛、减少术后吗啡用量、降低术后恶心呕吐发生率，还有利于骨科患者术后的功能康复，减少术后慢性神经病理性疼痛的发生。但是对于不同类型的手术，普瑞巴林的剂量及用药方法值得进一步探讨。
文章摘自《中国新药杂志》2012年第21卷第18期P2173-2177
文章作者：耿志宇 吴新民
