癫痫日常诊疗活动的特点:诊疗对象-多样化;服务面向 -大众化;治疗原则-个体化;评价指标-实用化。传统的 评价指标(反应率)缺乏真正的临床意义。
AEDs 有效性安全性评价研究分两类:效力试验(efficacy trial):评价药物治疗效应(efficacy,效力);效果试验 (effectiveness trial):评价癫痫治疗结局(effectiveness, 效果)。两者的区别:药物效力强≠治病效果好。如苯妥因钠被 efficacy trial 证明控制癫痫发作效力强,但是被 effectiveness trial 证实远期治疗结局效果差(因为副作用),从一线AEDs中剔除。
RCTs 研究的特点:一种特殊形式的前瞻性队列研究设计:双盲双模拟法将受试对象随机分配到不同组别。在理想化的同等条件下,观察干预组与对照组之间的差别, 判断干预效应的强弱。称为“解释性 Explanatory Randomized Controlled Trials(E-RCTs)”,属于 efficacy trial 范围。
E-RCTs 的应用与优点:上市前的 Regulatory Trials 临 床试验;上市后的扩大样本量、不同疗法的多中心 RCTs; 实施全过程受 GCPs 监管,质量有保证,一直被认为是 AEDs 药效评价的金标准;成为各国制定癫痫治疗指南、 共识的循证医学证据的源泉。
E-RCTs 的优点:有明确的诊断标准;严格的纳入标准,选择(同质性)研究对 象进行随机分配,均衡各组潜在混杂;双盲双模拟给药, 消除人为主观偏差;安慰剂或阳性药对照;统一公认的 疗效和安全性评价指标;前瞻性队列研究设计,解释因 果关联可信度高(可靠性)。
E-RCTs 的局限性:挑选的研究对象只占癫痫日常诊疗病例的极少数,不足 5-10%(代表性差)。所获疗效只能代表所选对象(同质性)内部的有效性(可靠性), 不宜推荐在癫痫日常诊疗患者(高度异质性)中推广应用;观察期太短:8-12 周,少有 24 周;采用中间评价 指标(癫痫发作减少率),缺乏临床意义;采用安慰剂 对照可使半数病人错失治疗时机,违背伦理;随机分配、 用药剂量固定,违背个体化治疗原则。
E-RCT 获取的治疗效力(限于试验条件下的药物治疗效应)与临床实践 用药的“真实世界”不符。不宜推荐普遍应用于日常诊疗患者——这或许是 2013-ILAE 癫痫指南取消了推荐意见的主要原因。改良 E-RCTs,衍生了实用性 Pragmatic Randomized Controlled Trials ( P-RCTs ) , 属 于 effectiveness trial 的范围。如 SANAD 贴近临床。
P-RCTs 的特点:随机-开放,阳性药对照,剂量弹性化; 长疗程(48 周以上)观察期;采用实用性强的有临床意 义的终点评价指标:如药物保留率、12 月癫痫缓解率、 生活质量、经济学评价等;P-RCTs 虽然弥补了 E-RCTs 的许多局限性,但是仍然存在违背个体化、违背伦理的 问题,在试验结论的推广上仍然存在一定的局限性。
RCTs 并非是 AEDs 研究的完美无缺金标准! 真实世界研究(Real World Trials,RWTs;或称 Real World Research, RWRs),起源于药物流行病学,其设计特征、应用范围见 RWTs 和 RCTs 的异同点比较表: RWTs 在癫痫治疗研究中的应用:例举 AEDs 与妊娠登记研究的贡献,解答了RCTs 近百年来未能回答的临床问题;
1)各种 AEDs 对妇女子代的致畸风险;
2)各种 AEDs 对妇女妊娠的影响;
3)各种 AEDs 对妊娠妇女癫痫发作的控制效果。
实践例举癫痫随访登记研究的贡献,提供常用 AEDs 在个体 化治疗条件下的长期治疗实际效果、效果比较研究。研 究结论可以直接指导癫痫的日常诊疗活动。RWTs 尚待解决的若干问题,前瞻性观察性研究指南问世。
总结:E-RCT 用于解释单个干预措施在理想化试验条件下的效力;P-RCT通过放宽纳排标准来扩大受试人群范围,以增加试验结果的推广性;真实世界研究则将经 RCTs 证明确实有效力的干预措施放在更广泛的人群和更接近临床实际应用环境中考察其长期使用的真实效果 (有效性和安全性)。
正如 UKAED 所指出的,癫痫病 例登记研究虽然不能替代RCTs,但可以增加 AEDs 的 治疗循证证据,登记所获得的信息是有价值的,并且因 反映临床实践从而可能更有适用性。
建议 AEDs 研究设计应该与真实世界设置密切相关,能提供治疗效果、效力和耐受性的综合测量指标的研究证据,更为重要。 临床医师有较好的日常诊疗数据资源,有条件开展真实世界研究,遵循在现有指南的框架下进行个体化的日常诊疗,科学评估日常诊疗的远期效果,与 RCTs 一起, 共同补充 AEDs 治疗癫痫的循证医学证据,更好地指导诊疗实践。
