脑创伤后的神经-眼功能变化（综述）

近期，纽约大学的Rachel E Ventura博士在The Lancet Neurology杂志发表综述，回顾了轻、中、重度脑创伤的神经-眼功能检测的意义、具体方法及相关变化。

创伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是发病率和死亡率较高的疾病，据估计发病率为106~790人/10万/年。由于近半脑内神经环路涉及视觉，因此视觉系统易受轻、中、重损害，主诉包括：畏光、复视、视觉模糊、失明和视觉加工障碍。

近来，运动性脑震荡，一种轻度TBI，吸引了媒体的大量关注，重复性脑震荡可导致抑郁、认知功能改变和神经退行性病变（如慢性创伤性脑病和阿尔茨海默病）。由于客观症状轻微且运动员常未报告症状，因此改进脑震荡的筛查方法十分紧迫。检查视觉系统的完整性有助于筛查和监测TBI患者的恢复情况。

一、TBI和脑震荡

TBI可分为轻、中、重度，脑震荡时最为常见的轻度TBI。战斗相关TBI和普通民众TBI之间的差异尚未完全理清；但前者的机制更为复杂，且伴有烧伤、有毒物质的吸入和放射物品暴露等其它损伤。

脑震荡后综合症的许多临床表现（包括执行功能、注意力、记忆和专注力的障碍）、神经病理和影像学特征均类似额颞叶综合征。弥散张量成像评估轻度TBI白质微结构的改变发现，额叶、胼胝体、放射冠以及弥漫性深层白质损伤较多。视觉的认知控制，尤其是眼球的运动，需要反射与自主运动的协调，涉及额顶叶神经环路和皮质下核团，这些环路在轻度至重度TBI时易受损伤。

二、轻度TBI的视功能缺损

1. 眼跳、反向眼跳和认知功能

参与眼跳的认知过程较多，一些研究显示，所有类型的脑创伤均存在眼跳异常。眼跳的发生涉及刺激以及目标、注意力的共同处理之间的平衡。视觉信息从枕叶中继而来，随后在顶叶后部被加工。反射性眼跳产生于顶叶视区，自主性眼跳发生于额叶视区。前额叶背外侧皮质参与抑制反射性眼跳以及参与短时空间记忆（表1，图1）。

执行功能的评估之一就是评估反向眼跳。反向眼跳的检查就是嘱患者避免注视刺激，该过程需要抑制反射性眼跳，产生自主性眼跳。眼跳还可用于评价记忆功能（譬如记忆导向眼跳测试）和注意力（譬如空白范式眼跳测试）。

表1. 主要的眼球运动

图1.  控制眼球运动和视觉加工的主要皮质区。眼跳起源自额叶视区（FEF）、顶叶视区（PEF）和补充视区（SEF），信号经上丘（SC）中继后投射至脑干凝视中枢（BGC）。与此同时，FEF 还可直接投射至BGC，产生眼跳。在非直接通路中，黑质网状部抑制上丘，可防止眼跳的产生；为阻止该抑制效应，额叶视区提前激活，通过尾状核抑制黑质网状部。

眼跳通路涉及多条神经环路，但FEF主要产生自主性眼跳和记忆导向眼跳；PEF参与反射性眼跳；SEF协调眼跳与身体运动，参与连续性眼跳；背外侧前额叶（DLPC）调节反向眼跳，抑制反射性眼跳 ，参与眼跳的计划；小脑 亦可调节眼跳。

轻度TBI患者在损伤10之内，采用视频眼动仪评价，发现：反射性眼跳正常；但反向眼跳受损，眼跳潜伏期延长，方向性错误更多，空间精准性差；记忆导向眼跳也有受损。与恢复良好的患者相比，脑震荡综合征损伤后3~5个月仍有症状的患者，其反向眼跳、记忆导向眼跳和自定速度眼跳测试（患者在两个目标刺激之间尽可能快速的来回注视）的表现更差。

Kraus等人研究病程大于6个月的慢性TBI患者发现，眼动检查较神经心理学测试更为敏感。Drew等人的研究显示，急性轻度TBI患者在空白眼跳测试（患者注视中心目标刺激，等待不同的时间之后注视旁侧目标刺激）中表现出缺损，与健康受试者相比，当初始目标刺激与新目标刺激的间隔时间较短时，轻度TBI患者眼跳反应时间延长；而两个目标刺激的间隔时间较长时，眼跳反应时间却无延长；这符合患者的注意力脱离障碍。

由此可见，有急、慢性症状的轻度TBI患者，存在与眼跳功能受损相关的执行功能、注意力和记忆障碍，而减慢的自定速度眼跳反映了皮质下视觉通路的损害；恢复良好、症状无进展的TBI患者则无眼跳功能障碍。采用眼动视频记录眼跳测试，可为检查者提供与脑震荡相关的客观症状。

粗略的临床检查亦可以发现眼跳功能的缺损（图2）。在一项爆炸所致轻度TBI的前瞻性研究中，30%（6/20）的患者存在眼跳功能障碍，而20名对照组却无人有此问题。

图2. 眼跳测试（A）先嘱患者注视旁侧目标刺激，（B）再注视正对患者的另一目标刺激。该测试可评价眼跳的速度和精准性，见视频。

2. 平滑尾随跟踪（Smooth Pursuit）

预测视觉跟踪需要注意力、参与能力、工作记忆以及平滑的眼球运动以维持对注视目标的凝视，因此可评估高级认知功能（图3）。对预测目标的平滑尾随跟踪在小脑编程，基于视网膜和高级皮质（包括前额叶皮质）的输入。

Suh等人对的研究显示，当目标以固定速率做圆圈运动时（伴有目标短暂消失或不消失），轻度TBI患者对目标的预测下降，而眼球位置错误增加、眼球位置多变；尤其是当目标消失时（需要更多的预测性跟踪），结果更为明显。

这种平滑尾随跟踪功能的缺损与美国加州言语学习测试（California Verbal Learning Test）的注意力和执行功能的分数息息相关。Maruta等人发现，在圆圈跟踪测试中，慢性TBI患者眼球位置多变与反映白质改变的DTI各向异性分数的改变有关；凝视错误与右侧放射冠前部、小脑脚左上部以及胼胝体膝部的各向异性分数相关。

图3. 尾随跟踪的测试。嘱患者跟踪一个缓慢移动的物体（如叩诊锤的末端），见视频。

3. 聚散

聚散指双眼同时内收，在注视近端目标时保持双眼影像的重合。提示辐辏不足的主要检查有：（1）辐辏近点的损害，向患者鼻部移动目标刺激，测量患者无法维持影像重合或出现外斜视时的距离。正常的辐辏近点为5~10cm，超过此范围则为辐辏不足；（2）近点注视偏移检查，是另一项主观的近点检查。其它观察辐辏不足的检查包括近外隐斜≥10个屈光度；辐辏重合幅度下降，少于15个屈光度。

聚散功能障碍的患病率在轻度TBI患者中为47%~ 64%。Capo-Aponte等人对爆炸引起的轻度TBI患者和对照组进行问卷调查，发现两组之间辐辏不足的症状（如头痛、眼痛、阅读困难）存在显著性差异。就其本身而言，阅读时轻度TBI患者的一项重要检查。其它辐辏不足的症状还包括复视、嗜睡和专注力的丧失。

轻度TBI后的辐辏不足和调节不足均可通过视觉治疗而改善。健康人群中有小部分也存在辐辏不足和调节不足，因此基线评估十分重要。

图4. 辐辏的评价。向患者鼻部移动患者的拇指，测量双眼影像不能重合或出现外斜视时距离，注意目标接近时瞳孔的收缩反应，见视频。

4. 调节

轻度TBI患者还存在调节功能障碍。调节不足提示调节幅度下降，而调节幅度依赖于年龄，最小值可通过公式“15 –（ 0·25 × 年龄）”估计。因此，一名20岁的患者预期的调节幅度为10个屈光度。Capo-Aponte等人的前瞻性研究发现，20名爆炸引起的TBI患者中，有13名患者（65%）存在调节幅度的异常，而这一比率在对照组中为3/20（15%）。

TBI患者其它的调节障碍还包括调节水平转换缓慢，意味着患者存在一过性视觉模糊。

5. 前庭-眼反射和眼球震颤

轻度TBI患者存在外周和中枢性眩晕。外周性眩晕与前庭-眼反射受损有关（图5）；而中枢性眩晕与小脑异常有关，如尾随跟踪受损或辨距不良。自发性眼球震颤与脑创伤后的外周和中枢眩晕均有关。

外周性眼球震颤常为水平性或水平旋转性；注视可抑制外周性震颤；在震颤开始前有潜伏期；常为一过性震颤。

方向改变的眼球震颤，则为中枢性，可发生于任一方向，包括垂直性或旋转性；注视可增强中枢性震颤；常无潜伏期；有持续性偏心性凝视。

图5. 前庭-眼反射和头眼运动。（A）前庭-眼反射的检查：检查者用双手快速向两侧扭转患者头部，嘱患者注视检查者的鼻部。（B）头眼运动的评估：嘱患者注视检查者的手指，检查者用一只手快速向一侧移动患者头部。正常为患者双眼平滑的向转头的相反方向旋转，见视频。

6. 动眼神经麻痹

轻度TBI患者存在隐斜视，大多数近隐斜视与辐辏不足有关。隐斜视可通过遮盖-不遮盖测试评估，且随着时间可改善。

轻度TBI患者除非创伤前已有结构性异常，否则颅神经异常罕见。譬如，一份病例报道显示轻度脑创伤后出现动眼神经麻痹，则与交通性动脉瘤有关；另有报道轻度脑创伤后的滑车神经麻痹，与动静脉畸形压迫神经有关。

然而，Coello及同事回顾了16440名轻度脑创伤患者，Glasgow昏迷量表评分为13~15，其中7名存在动眼神经麻痹(头部CT均有异常)，8名存在外展神经麻痹（其中4名头部CT正常）。而目前轻度TBI的定义要求头部CT正常， 该研究中轻度TBI颅神经异常的发病率虽然较小但仍存在，因此需要进一步的研究确定颅神经的异常有无其它病因。

7. 视觉功能检查作为运动相关脑震荡的辅助检查

由于视觉的很多方面都与高级认知功能相关，而这些认知功能在轻度TBI后受到损害，因此视觉功能检查可作为TBI的快速辅助检查，对运动性脑震荡而言尤其重要。

King Devick神经认知测试（K-D）测量快速读出三张测试卡上的数字所用的时间，三次测试的时间总和小于1分钟为正常，该测试在一些针对运动员队列的研究中，已作为辅助检查应用。K-D 测试可部分反映出患者完成预期性眼跳的能力，预期性眼跳源自前额叶背外侧区，而该脑区易受TBI损伤。K-D 测试还可评估视觉注意力和语言能力，而这些功能在脑损伤时亦会受到损害。

K-D测试为视觉表现检查，优点为无需临床专业知识来鉴别正常和异常的眼动。据报道，脑震荡的拳击手、武术者、学生运动员和专业的曲棍球选手、橄榄球运动员完成K-D测试延长了5~7秒，因此K-D测试对检测运动员的脑震荡具有较好的敏感性。

其它的辅助检查，譬如脑震荡标准化评估（SAC）和平衡错误评分系统（BESS），都未评估眼球运动，因此K-D测试可作为脑震荡辅助检查的补充。在一项针对脑震荡运动员的研究中，K-D测试时间延长且79%的受试者存在异常；若结合SAC，则脑震荡运动员的异常比率则达89%；若再结合BESS，则异常率增至100%；若只有BESS和SAC结合，则只能检测出90%的异常，20名患者中漏失2名。

三、中、重度TBI的视功能缺损

1. 功能缺损常见于轻度TBI

中重度的TBI患者可能与轻度TBI具有相似的功能缺损。一项回顾性研究显示，在48名爆炸引起的中重度TBI患者中，84%存在眼跳异常，46%有尾随跟踪异常，48%有辐辏异常，62%有调节功能异常；而在23名非爆炸性的中重度TBI患者中，相应的比率分别为48%、26%、67%和61%；但该研究中作者未将中重度TBI的患者亚组与轻度TBI亚组比较眼功能障碍有无差异。此外，中重度TBI患者常有结构性损伤。

TBI患者常主诉有光敏性增加和闪光感，可能的原因为暗适应障碍、脑膜激惹、偏头痛或中枢通路（如丘脑通路）受压。

表2 脑创伤后的神经损害

2.  创伤视神经性病变

创伤视神经病变可分为直接性（神经的贯穿伤）和间接性（远处的创伤力转移至视神经）。损伤可发生于视神经任何部分：球内段、眶内段、管内段及颅内段。直接性视神经创伤的预后较间接性差，常立即发生不可逆性失明。

间接性视神经创伤在头部创伤的患者中发生率为0.5%~8.0%。前部的间接性视神经创伤可由撕脱伤造成，钝挫伤时眼球突然旋转导致视神经从眼球出口处分离；而多数的间接性视神经创伤发生在视网膜中央动脉在进入视神经之后，因此视网膜血液循环仍为正常。轴索损伤对视神经盘也无急性影响，所以后部的间接性视神经创伤在眼底镜检查时表现正常，仅在创伤后3~6周出现明显的视神经萎缩。

由于眼睑肿胀会导致眼睑完全闭合，阻碍眼底镜检查，因此应对患者尽早进行眼科检查和评估。后部间接性视神经创伤的眼科检查可发现视敏度下降，色觉减弱，视野缺损，若损伤为单侧性或不对称性则存在相对性传入性瞳孔障碍。后部间接性视神经创伤常由额叶或面中部受击所致，而40%~72%的患者由于损伤较重而丧失意识。

多数后部间接性视神经创伤发生在视神经的管内段，管内段是唯一一段固定的视神经，在骨管近端和远端易受剪切损伤，随后因视神经在狭窄的骨管内肿胀而挤压、缺血，引起进一步的损伤和迟发性失明，一项研究显示迟发性失明的发生率为10%（13/127名患者）。间接性视神经创伤有时还会伴有骨管骨折，因此应及时做CT检查。

视神经的颅内段是间接性视神经创伤的第二好发部位，从该处神经进入视神经孔，硬脑膜返折形成的镰状皱襞可压迫该处的视神经。

后部间接性视神经创伤的治疗仍有争议，治疗策略包括不同剂量的皮质类固醇治疗、视神经管减压术和观察。间接性视神经创伤的自然进展尚未完全阐明，一些观察性研究和一个小型的随机对照试验显示，20%~60%的未治疗患者存在视觉的改善；但这些结果依视神经损伤的病程时间而异，较晚招募的患者可能已错失了观察自然改善的时间。

在这些研究中，视觉改善的最大预测因子为损伤后即刻的视敏度：与只有光感的患者相比，损伤后仍可见手部运动的患者，其改善更佳。此外，损伤后最初两天内视觉的恢复，为视敏度最终可改善的预兆；相对性传入性瞳孔障碍最初的严重程度可预测最终视觉改善的降低程度。

目前尚无针对皮质类固醇治疗神经创伤的大型、随机对照临床试验，但一般认为皮质类固醇无较大的益处。CRASH （Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury ）研究显示，与对照组相比，接受高剂量皮质类固醇的脑创伤患者死亡率增加，提示视神经创伤采用类固醇治疗的总体预后可能更差。

同样，目前尚无随机对照临床试验评估视神经创伤的手术治疗，仅有观察性的报道。国际创伤性视神经炎治疗（International Traumatic Optic Neuritis Treatment trial）研究因患者招募失败而从随机试验转变成观察性研究，但未发现手术或类固醇治疗优于无治疗组。一些专家认为，对于视神经鞘血肿（迟发性失明提示存在血肿）或视神经管骨折的患者，不应行手术。回顾性非对照性研究显示，颅外手术对视神经管减压可改善80%患者的症状。

3.  视交叉和视交叉后通路

创伤性视交叉综合征较为罕见，一项回顾性研究中326名TBI患者仅有3名出现此综合征，此症常为重度脑创伤所致。在一项病例报道中，19名创伤性视交叉综合征的患者，68%伴有颅脑骨折，超过半数患者伴有颅神经病变。

视交叉综合征与额部打击和中线处的颅底骨折有关，常伴有脑垂体和下丘脑的缺损，37%~50%的患者可有尿崩症。其它的相关损伤还包括颈动脉海绵窦瘘、创伤性颈动脉瘤和脑脊液漏出相关的脑膜炎。视交叉综合征可伴有双颞侧偏盲。光学相干断层扫描仪显示，双眼的视网膜神经纤维层丧失。

创伤还可发生于视束、视放射和枕叶。回顾性研究显示，9%~14%的TBI患者存在视交叉后的视野缺损。一项回顾性报道发现，TBI所致同向偏盲的103名患者，其中11%有视束损伤，23%有视放射损伤，13%有枕叶损伤，60%存在多处损伤。损伤的程度越重，视交叉后视通路损伤的可能性就越大（可能由于剪切力的缘故）。

一项针对45名致死性闭合性脑创伤的尸检研究显示，87%的患者存在视交叉、视束或视放射的轴索损伤。一项病例报道显示，创伤性视束损伤在MRI上梯度回波呈阳性，提示局部存在出血。

4.  动眼神经病变

动眼神经损伤在TBI中的发生率为3 %~ 11%。在一项研究中，存在动眼神经麻痹的TBI患者，其Glasgow昏迷评分较滑车神经、外展神经损伤的患者更低，提示动眼神经损伤的程度更为严重。动眼神经损伤的部位包括：中脑出口处、眶上裂上部或蛛网膜下腔段。一项创伤性动眼神经损伤的病例报道采用弥散张量成像检查，结果显示动眼神经出中脑后中断，提示该检查技术在标准MRI序列无明显异常时，可确诊创伤性轴突损伤。

由创伤性水肿或出血导致的沟回疝可引起动眼神经在小脑幕缘处受大脑后动脉或海马旁回的压迫，或动眼神经受颅底的挫伤。一项回顾性研究显示，26名动眼神经麻痹的患者，14个月后上睑下垂的恢复率为95%，眼外肌麻痹的恢复率为83%。动眼神经损伤后还可发生异常的退行性变。

据报道，TBI后滑车神经损伤的发生率为3%~13%。滑车神经较细，颅内段较长，它的损伤与背侧中脑脑实质的挫伤和血肿（由中脑撞击小脑幕所致）相关，还与小脑上池、四叠体池和环池的出血有关。有报道，50%~60%创伤性滑车神经损伤的患者在6个月后恢复。

外展神经的走向复杂（图6），它的损伤可见于4%~6%的TBI患者。创伤性外展神经麻痹与岩骨损伤和屈-伸性损伤有关。颈部损伤的屈-伸力可引起脑的垂直移动，导致外展神经在Dorello管、硬脑膜入口以及岩嵴顶点的移动、牵伸和挫伤。10名致死性重症脑创伤患者的病理检查显示，在硬脑膜入口和岩顶的外展神经损伤最为严重，且在沿着颈内动脉的交感神经丛吻合处发现损伤。

迟发性外展神经损伤可见于颅内压增高（如因创伤性出血或水肿所致）时，但影像学检查正常，提示还有缺血或局部水肿等机制参与其中。前瞻性研究显示，25名单侧外展神经麻痹的患者中有7名、8名双侧外展神经麻痹的患者中有3名，在损伤后6个月时自发恢复。损伤未恢复的预测因子包括：不能外展越过中线和双侧外展神经麻痹。

图6. 外展神经的走向示意图。外展神经（绿色）核团起自脑桥（A），行走至 眼（B）。外展神经出脑桥后，上升至蛛网膜下腔，再通过硬脑膜孔（箭头）进入硬脑膜外区域，之后再上升越过岩骨嵴（C）到达岩骨顶（星号），在此之后外展神经走向改变了120°，在蝶岩韧带（粉色）下方的Dorello管（红色）内行走，出Dorello管后，进入海绵窦（未标示），与交感神经纤维共同沿着颈内动脉行走，通过眶上裂（D）支配眼外直肌（B）。

5. 脑干损伤

除颅神经瘫痪外，TBI患者的脑干损伤也可引起神经-眼功能障碍，包括瞳孔和眼动异常。脑干损伤的发生常与脑后重度打击伤有关。一项报道中，181名TBI患者被转诊接受神经-眼功能评估，其中由于内侧长轴纤维束损伤引起的创伤性核间性眼肌瘫痪，双侧性的有3人（1.6%），单侧性的有1人（0.5%）。另一项报道显示，410名核间性眼肌瘫痪的患者，其中20名（5%）为脑创伤所致。

背侧中脑综合征在TBI患者中也较为罕见，一则回顾性研究报道发生率仅为0.3%（2/326名患者）。背侧中脑综合征的特征为向上凝视麻痹、假性Argyll Robertson瞳孔、辐辏性退缩性眼球震颤和眼睑退缩。

6. 交感神经损伤

在一项研究中，326名TBI患者中有3名（0.9%）出现Horner综合征。与创伤性颈动脉夹层相关的Horner综合征，可见于贯穿性和非贯穿性创伤。

7. 眶尖、眶上裂和海绵窦综合征

眶尖综合征包括视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经以及三叉神经眼支的损伤（图7）。眶上裂综合征包括眶尖前部的损伤，可导致一些不累及视神经的颅神经病变。

图7. 眶尖综合征。一名24岁的女性，车祸后出现右侧眶尖综合征，伴有眶上裂骨折。患者右眼完全性眼肌瘫痪，无光感，由于视神经损伤左眼视力也大幅下降。

海绵窦综合征累及视神经罕见，一旦发生则出现眶尖综合征，且累及三叉神经的上颌神经分支和交感神经纤维，这些损伤可能由于颅底的钝挫伤或贯穿伤所致。

创伤时常发生直接型颈动脉海绵窦瘘，可引起海绵窦综合征的特征。当颈内动脉的海绵窦段血管壁撕裂时，可发生颈动脉海绵窦瘘，海绵窦内的动脉和静脉相互连接。颈动脉海绵窦瘘的患者可即刻出现症状，也可延迟至数天乃至数周才有。

颈动脉海绵窦瘘可引起眼球突出，结膜水肿，眼搏动感，血管杂音，1条或多条支配眼动的神经或肌肉功能障碍，由于视神经病变或视网膜、脉络膜损伤而致视力丧失；血管内治疗或手术治疗常可治愈。

8. 眶间隔综合征

眶间隔综合征是罕见的创伤性神经-眼功能障碍的急症，若未及时治疗则可致失明。眶间隔综合征发生于眶内压增高（面部钝挫伤后眼球后动脉出血所致）时，此时眶内灌注下降。眶间隔综合征的体征包括失明、眶周瘀斑、完全性上睑下垂、眼肌麻痹、瞳孔散大固定和结膜下出血。失明和眼肌麻痹可能是由神经及血供的直接卡压引起。床边行外眦切开术可减压，若及时手术则视力可恢复。

四、小结和展望

头部创伤对视觉系统具有多重作用，需行细致的神经-眼功能评估。

轻度TBI或脑震荡的患者可能存在执行功能、视觉注意力和视觉记忆力的缺损，这些功能缺损可通过视觉任务测试（包括眼跳、尾随跟踪）进行评估，视觉眼动仪进行定量。眼跳、尾随跟踪、辐辏、适应、前庭-眼反射和隐斜视常表现为异常，因此脑震荡损伤的临床评估、恢复情况的监测以及适宜的视觉治疗十分重要。

中重度TBI的患者常有结构性损伤或轴索的剪切伤，引起眼球运动障碍、视神经病变和眶内病变。

视觉功能的检查可作为微小颅脑创伤的敏感性评估，有望成为运动相关脑震荡的辅助筛查。基于视觉的相关筛查如K-D测试，无需专业医师，可用于父母评估运动员，亦可在军队中最为快速检测之用。

随着对重复性颅脑创伤长期影响关注的增长，对亚临床脑损伤客观、敏感的评估的需求变得十分重要。电生理研究提示，尽管TBI患者与对照组在做视觉记忆任务时的表现相同，但其诱发反应电位存在细微的、持续性的改变。视觉处理任务、神经影像学检查、血清标记物和电生理检查的联合应用，可令我们评估亚临床型脑创伤。

未来的研究需要确认出亚临床型损伤的患者是否具有慢性创伤性脑部的风险，倘若具有该风险则患者应禁止做撞击性的运动。因此，视通路结构和功能的检查不仅有助于TBI患者的即刻评估和管理，还可用于预测患者认知后遗症的风险，亦可作为临床试验的结局测量。