复杂区域疼痛综合征(以下简称CRPS)，是一种具有显著主观感受的神经性疼痛障碍综合症候群，CRPS往往继发于创伤等伤害性事件，具体症状包括区域性疼痛、感觉障碍（如痛觉超敏）、皮温异常、汗腺分泌异常、皮肤颜色改变和水肿。除了具有典型的神经性疼痛的特点(剧烈烧灼痛、痛觉过敏和异常性疼痛)之外，CRPS还与局部水肿和植物神经功能紊乱有关，也可能发生皮肤、头发营养以及运动功能改变。
根据与交感神经的关系和有无明确的神经损伤分为I型(反射性交感神经营养不良)和II型(灼痛)。动物模型实验表明CRPS-I型比CRPS-II型更为普遍。临床表现以患肢疼痛和痛觉超敏、自主神经功能紊乱、运动功能受累和营养异常等为特征。
CRPS是难治性神经病理性疼痛疾病之一，其病理生理学机制至今还不完全明确，也鲜有有效的治疗手段。现在认为其发生和维持与多种机制有关，包括神经源性炎症、免疫学机制、交感神经和中枢神经系统可塑性的改变。
过去十年间，有关CRPS的动物试验及临床研究很多，使得人们对其发病及病理生理学改变有了许多新的认识。经证明，CRPS是多因素相互作用的结果。其影响因素如下：
1. 表皮神经分布的改变：CRPS受累部位的C纤维和A纤维密度减少，患肢神经分布区毛囊和汗腺的改变。
2. 中枢敏化和周围敏化：CRPS患者中，同正常肢体相比，受累肢体局部出现痛觉过敏；递质增加而导致周围敏化。
3. SNS功能的改变：双侧SNS血管收缩功能的减少可以预见CRPS的发生；急性CRPS患者对寒冷不出现血管收缩反应，而在慢性CRPS患者中则出现收缩增强；交感传入偶联。
4. 血液中的儿茶酚胺：低水平的去甲肾上腺素对CRPS受累肢体的影响以及未受累肢体的影响；由于受体上调导致对儿茶酚胺的反应敏感性增强，从而减少SNS的输出。
5. 炎症因子：局部、全身以及脑脊液中促炎性因子增加(包括TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6)、系统性抗炎因子的减少(IL-10)、系统性促炎性神经肽增加(包括CGRP、缓激肽和P物质)；动物骨折后CRPS-I模型表明P物质和TNF-α是导致CRPS的重要物质。
6. 大脑的可塑性：CRPS患肢体感皮质区表达减少；大脑的改变与主观疼痛感受有关，触觉分辨损伤可致神经分布区以外的区域感觉受到刺激；正确的诊疗可能恢复体感表达，但是脑部的病变仍存在。
7. 遗传因素：对150例CRPS患者的研究明确了之前报道的CRPS与人类白细胞抗原相关性等位基因之间的联系；TNF-α驱动基因的多态性与“热CRPS”相关。
8. 心理因素：全膝关节置换术患者，若术前出现焦虑可前瞻性预测急性CRPS症状；情绪是影响CRPS疼痛强度的主要因素，比对非CRPS慢性疼痛患者影响更大，其机制可能与儿茶酚胺的释放有关。
根据现有研究数据，相关人员建立了一个CRPS病理机制的预测模型，如下图。
图1：影响复杂区域疼痛综合征机制的预测模型
图解：CGRP为遗传相关性降钙素；IL为白介素；TNF为肿瘤坏死因子。
模型说明：肢体的组织损伤可能导致极小的神经创伤，并刺激局部释放促炎性因子和神经肽，从而导致了炎症和局部痛觉反应(外周敏化)。神经创伤同时会引起痛觉纤维密度减少，以及相应区域神经支配的汗腺和毛囊的改变，进而影响汗液分泌。遭受初始损伤后，该区域的痛觉纤维会表达更多的肾上腺素受体，激活SNS以及循环中的儿茶酚胺，从而直接触发痛觉神经放电。受累部位SNS输出减少，引起血管直径的改变和体温调节反应受损，同时也导致了局部肾上腺素受体敏感性的上调，使得受累部位的血管在血中儿茶酚胺的作用下强烈收缩。而局部血流的减少会引起致痛因子的堆积(从而增加了痛觉过敏)以及局部缺氧和营养不良(皮肤和指甲等处)。痛觉不断地从交感神经输入，同时结合其他机制，就导致了脊髓痛觉通路的改变，从而引起中枢痛觉敏化。而损伤后肢体痛觉输入的改变又导致了脑部可塑性的变化，尤其是减少了脑部受累部位体感器的表达。以上这些改变均与触觉受损和非皮节感觉症状相关。
复杂区域疼痛综合征病因十分复杂、治疗极其困难，，不同患者往往表现出不完全相同的症状，不同患者病情演进也不尽相同，因而增强对CRPS的病理生理学机制的认识很有必要。若能明确其病理生理学机制，就能将CRPS的特有体征和症状联系起来，从而将其作为提示CRPS的临床指标。同时，明确的病理生理学机制也能提高临床诊断的敏感性和精确度。最后，临床检验和诊断评估结果，又可以直接帮助我们认识和明确导致某位患者发病的潜在机制，并制定出个体化的诊疗方案，同时也能为明确创伤后可能的危险因素提供依据。反向而行，就能干预并减少创伤后CRPS的发生率。
当然，要最终明确CRPS的病理生理学机制，将来还需要大量的临床和实验研究来探索其发病机制，以寻求有效的预防和治疗方法。以机制为基础的诊疗已成为CRPS管理中的目标，而对其病理生理学机制的进一步认识和理解将最终有助于我们实现这一目标。
