第一部分
患者女性，21岁。主因进展性精神状态恶化入院，患者在3个月内进展为卧床状态。父母为近亲结婚，患者有轻度的精神发育迟滞和痉挛性截瘫的病史，并影响到跑步的能力。患者在入院前4个月怀孕，在孕第一周时出现深静脉血栓，给予抗凝药物治疗，并使用米索前列醇和米非司酮进行药物流产。
自此之后，患者的精神状态开始快速恶化。患者头颅MRI检查显示为局灶性T2白质信号改变（图A和B），考虑诊断为精神疾病。患者入院时查体为意识模糊、不合作，并且有攻击行为。患者自诉有视力问题。神经系统检查显示显著的迟缓性瘫痪伴有尿便失禁。反射消失、双侧巴氏征阳性、眼底检查正常。其余体检显示正常。
入院后进行脑MRI检查显示双侧对称性融合性幕上白质病灶（图C）。病灶无强化。DWI像显示尾状核高信号（图D），ADC显示对应的低信号。与前一次MRI相比，白质高信号显著增加。
图. 患者头颅核磁表现
思考题：基于患者临床和影像学表现，考虑什么诊断？需要进行哪些检查？
第二部分
患者出现精神状态迅速恶化，与精神系统源性疾病表现一致，症状是在深静脉血栓之后出现的。以下三个特征并不支持考虑为精神疾病：（1）神经系统体格检查异常，双侧巴氏征阳性，反射消失；（2）脑部MRI显示显著的白质异常；（3）患者父母为近期结婚，患者自己有精神发育迟滞以及运动异常。
最后一条提示可能为先天性疾病，需要考虑获得性或遗传性白质脑病。在这种情况下，医生需首先排除中毒性，代谢性，自身免疫性，血管性以及感染性病因。警惕遗传性病因，因为这是可治疗性疾病。
获得性白质脑病的生物学检测包括血常规、血沉、CRP、纤维蛋白原、抗核抗体、抗ENA抗体、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体、抗B2GP1抗体、抗神经元抗体、内因子抗体、维生素、叶酸、生物素、乳酸、氨基酸、铜、促甲状腺激素、T3、T4、抗甲状腺球蛋白抗体以及抗过氧化物酶抗体。
需要进行莱姆病、病毒性肝炎、HIV、人类T细胞嗜淋巴细胞性病毒、梅毒以及弓形体的血液学检测。本例患者上述所有检测均正常，CSF检查正常，未见寡克隆带。
为明确罕见遗传性疾病，临床医生必须进行细致的检查。必须检查是否存在神经皮肤症状、视力、多神经病变或者急性神经系统表现、共济失调、瘫痪等。需要由眼科医生进行视力的检查，尤其是检查有无早期白内障、视网膜病变、视神经萎缩或者角膜的沉积。
需要进行肌电图（EMG）检查评估外周性神经病变或肌肉病变。本例患者行EMG检查可见四肢感觉运动性神经病。眼科检查无异常，视力受损是中枢神经源性的。对核磁特征的分析也必须仔细，包括对称性的特点、白质高信号、以及选择性累及锥体束等。也需要检查是否出现囊性病变、微出血以及DWI信号异常。
需要对白质脑病的遗传性病因进行系统性筛查，包括氨基酸、有机酸以及同型半胱氨酸代谢。根据该例患者临床表现和MRI异常，需考虑异染性脑白质营养不良、Fabry病、X连锁肾上腺脑白质营养不良、线粒体疾病、过氧化物酶体病等疾病。本例患者检查结果见下表。
表.患者生化学检查结果
思考题：根据同型半胱氨酸以及氨基酸异常该如何考虑，下一步该如何诊治？
第三部分
该患者同型半胱氨酸水平显著升高，一些获得性或遗传性疾病会导致高同型半胱氨酸血症。包括转硫基化障碍、甲基化障碍（MTHFR）、维生素B12及叶酸吸收、转运以及细胞内代谢障碍等。必须系统性排查肾功能不全或药物中毒。为更好地明确患者疾病类似，需要进行血尿生化学检测。
患者的临床表现、病史、脑白质高信号快速进展、血尿同型半胱氨酸水平升高、维生素B12叶酸正常、血尿甲基丙二酸水平增高以及低甲硫丁胺酸血症等提示患者为细胞内钴胺素代谢异常的早期阶段，可能为钴胺素缺乏C,D,F,或J型。对患者进行肌肉内羟基钴胺素治疗，并联合甜菜碱，叶酸和肉毒碱治疗。
3个月后，患者的症状得到改善。除持续性额叶脱抑制症状外，其他认知功能症状均得到改善。视觉症状消失、尿失禁症状仅在夜间出现。患者能在辅助下行走，生化学检查也有所改善（表），白质高信号显著减少（图D和E）。
讨论：
在入院后数周，患者确诊为钴胺素缺乏D型(MMADHC基因纯合子突变 [c.748C . T (p.Arg250Ter)2,3] )。患者早期治疗后临床症状，生物学和影像学均得到显著改善。钴胺素缺乏C、D、F或J型均为常染色体隐性遗传的方式。其中CblC型最为常见。CblD型相关的症状有时候与CblC型相重叠，在大多数患者都是通过新生儿筛查发现的。
在这一阶段，如果没有进行治疗，可能导致致死性的预后。临床表现包括孤立性进行性认知功能损害，或者急性或亚急性神经系统症状表现，以及栓塞性事件，比如深静脉血栓。在成人中常常容易忽略巨幼红细胞型贫血。头颅核磁异常很常见，包括非特异性脑室周围白质高信号以及弥漫性白质脑病。本例患者中所见的尾状核DWI高信号通常不常见，这可能与潜在代谢异常所致的毒性作用以及髓鞘水肿相关。
在50岁以下同时出现外周和中枢神经系统症状的患者中，应该系统性排查钴胺素代谢异常性疾病。如果出现精神性症状以及隐性遗传特征则更加要怀疑此类疾病。在有症状患者的兄弟姐妹中可出现无症状性成人患者。
本例患者首发症状是在怀孕后出现的，这可由于氧化和代谢应激以及高代谢诱导所致。尚没有见到正常妊娠或分娩过程中报道有此病发生，应对此类人群进行遗传学咨询。但此病可在术后、持续性节食、一氧化氮使用或者其他任何导致急性代谢应激的情况下发生。需要在高危风险期进行严密监测。
需要采用高剂量羟基钴胺素肌肉注射(5–10 mg/周)，口服甜菜碱150 mg/kg/天，叶酸15 mg/天，肉毒碱50–100 mg/kg/天治疗。在本例患者中，首先排除了获得性的病因，第二要关注的是遗传性病因。对可治性疾病进行系统性筛查，需要包括全血同型半胱氨酸水平以及AA定量分析。
对于本例患者，以上两者水平显示显著的异常，外加生物学检测显示高同型半胱氨酸血症，考虑为细胞内钴胺素代谢异常疾病CblC、D、 F,或 J型。基因分子学检测明确为钴胺素代谢异常疾病CblD型。
