The Lancet:疼痛研究进展一览

2015-10-05 08:55 来源:丁香园 作者:幸福的味道
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在过去的 2014 年里,疼痛研究方面取得了许多重要进展,包括观点的改变、新的见解、复杂研究方法的发展以及疼痛机制和新型药物靶点的发现,The Lancet 杂志对其进行相关总结。

最显著观点改变之一是在纤维肌痛研究方面,这是一种病因未知的慢性疼痛,影响全世界数百万患者。2013 年首次开始对纤维肌痛患者小神经纤维病变进行描述,Serra 教授及其同事成功地开展了这一工作,他们采用目前研究小神经纤维最精确和最客观的神经生理学方法,即显微神经成像技术。

显微神经成像技术

通过对纤维肌痛患者和特发性小纤维神经病患者进行比较发现,纤维肌痛患者中平时静息性对机械性刺激不敏感的 C 类伤害感受器出现自主性激活,能对机械性刺激进行应答且时间延长,这表明存在病理性敏感。这些神经纤维在接受 0.25 Hz 的刺激后其传导速度的活动依赖性放缓情况增强。

这些研究结果不仅是基于既往周围 C 类感受器对纤维肌痛病理生理学机制影响的报告,他们还强调,有必要区分特发性小纤维神经病与小神经纤维病变所致的其他疼痛,因为与小纤维神经病相比,纤维肌痛激活的方式和减慢性质明显不同。

性别差异

Sorge 教授及其同事的报道为实验动物疼痛行为的病理生理学研究提出新的见解。研究小组偶然观察到男性研究人员在场时,实验室老鼠疼痛表现较轻,通过系统性研究,他们最终明确了气味诱导的应激镇痛。在两种疼痛模型中均发现,仅男性实验员或其 T 恤衫、陌生雄性啮齿动物的垫料或人腋窝分泌物可导致实验动物可检测到应激诱导性镇痛的应激反应。

研究人员明确了(E)-3-甲基-2-己烯酸、雄烯酮、雄二烯酮这些化合物可导致这些效应。这些发现将会对解释既往所获得的行为数据产生重大影响,并会影响未来实验性疼痛的研究。虽然研究人员已将实验动物的性别差异视为关键因素,但现在他们不得不考虑研究团队的组成是一个主要的混杂因素。

光遗传学

新兴的实验性疼痛研究方法之一是光遗传学。经典的光遗传学实验是以转基因动物为基础的,这些动物可通过附着于体内的光学系统进行远程操作。最近的一项研究中,Iyer 教授及其同事首次提出一种新型的、基于病毒的方法,可用于兴奋性和抑制性视蛋白在神经元内传递,视蛋白可双向控制自由活动的非转基因小鼠伤害性感受器。

研究者发现,神经内注射腺相关病毒引起兴奋性视蛋白释放,诱导视神经激活导致疼痛。疼痛行为的产生具有剂量依赖性,激活的神经元可以被追踪到,其末梢定位于脊髓和皮肤。相反,如果给予抑制性视蛋白,视神经激活后疼痛减弱。甚至是神经损伤后已有的神经性痛觉过敏也可以逆转。因此,新策略不仅可以不需要转基因小鼠进行光遗传学实验,而且还可以经皮远程控制伤害性感受器。

疼痛潜在机制

Wright 教授及其同事在更好地理解疼痛潜在机制方面取得了显著进步。与关注单个受体不同,该研究小组研究了磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸(PIP2)途径,这是一种细胞内许多不同受体的聚集点。他们发现,磷脂酰肌醇-4-磷酸盐 5-激酶 1C 型(PIP5K1C)是背根神经节神经元 PIP2 的主要来源。

通过使用各种互补的实验方法,包括对杂交 Pip5k1c+/-小鼠的评估,明确了 PIP5K1C 为 PIP2 的主要来源,并且 PIP2 是伤害感受器的关键底物。在实验动物鞘内和足底注射特异性小分子抑制剂,通过减少神经 PIP2 表达以减轻疼痛行为,以此明确 PIP5K1C 为镇痛治疗的新靶点。

一项多中心、安慰剂对照、双盲、随机、2 期临床试验显示的镇痛药临床前数据得到成功转化。通过充分利用新发现的血管紧张素 II2 型受体(AT2R)在疼痛感知中的作用,Rice 教授及其同事发现,带状疱疹后神经痛患者口服 AT2R 拮抗剂 EMA401,疼痛评分显著下降。

在这种慢性难治性疼痛疾病中,通过为期 28 天的观察,这种有良好耐受性的化合物,即首个在人体中评估 AT2R 相关机制的药物可显著降低疼痛强度。在基础科学如何成为新型化合物成功应用于临床方面,该研究是一个令人印象深刻的例子,同时它也有助于对疼痛病理生理学的理解。

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编辑: 李娜

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