美金刚阿尔茨海默病治疗循证之路

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的病因之一，通常以记忆力减退等认知功能障碍起病，进行性出现智能衰退、精神行为异常、工作及生活能力下降等症状。由于AD临床起病隐袭，往往被忽视或误诊为其他老年性疾病，故在得出确切临床诊断时，绝大多数AD患者已发展至疾病的中度甚至重度阶段。

如果不及时接受治疗，AD患者病情可迅速恶化，最终导致其日常生活完全依赖于护理人员的支持。而改善认知能力、精神行为症状与日常功能既有助于提高AD患者相对独立生活能力，同时也极大减轻了看护者（患者家属及护理人员）的照料负担。这也正是AD的临床治疗目标。

作为新型的AD治疗药物，盐酸美金刚（易倍申）是一种中等亲和力、非竞争性、电压依赖性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。通过选择性拮抗脑内NMDA受体，该药发挥强大的谷氨酸兴奋性病理毒性阻断作用，有效防止病理状态下谷氨酸水平升高所导致的神经元功能障碍。随着循证医学证据的不断积累，美金刚确切的抗AD疗效受到临床医师、AD患者及家属的广泛认可，成为中重度AD患者的较为理想药物治疗选择。

2009年9月18-22日，第一届全国痴呆与认知障碍学术研讨会在杭州召开。会议期间，丹麦灵北（lundbeck）公司举办了卫星会，由首都医科大学附属宣武医院贾建平教授担任大会主席，来自土耳其伊斯坦布尔大学医学院的穆拉特·埃姆雷（Murat Emre）教授对美金刚的抗AD循证医学证据进行了全面梳理与盘点。现采撷精要内容如下，以飨读者。

1 美金刚具有独特的作用机制

长时程增强（LTP）表现为突触传递强度持续性增加，是突触可塑性的重要表现形式。同时伴有突触形态和数量的长时程改变，是学习、记忆形成的关键。在AD患者脑内，静息状态下突触间隙谷氨酸水平升高，导致钙离子通过NMDA受体持续内流，一方面，会使背景噪音增大，降低信噪比，影响记忆生成；另一方面，长时间的钙超载还会导至脑细胞的逐渐凋亡。临床前研究显示，由于具有特殊的电压依赖性，美金刚作用于NMDA受体，对谷氨酸基线水平升高引起的信号诱导进行非竞争性阻滞，阻断静息状态下的钙离子内流，可恢复信噪比，重建LTP，继而有效改善AD患者的认知功能，并防止钙超载引起的脑细胞凋亡。

β-淀粉样蛋白（Aβ）脑内沉积是AD发病的中心环节，减少Aβ沉积或清除已形成的淀粉样蛋白斑块可以预防和治疗AD。研究证实，美金刚能够使Aβ水平下降，消除Aβ引起的LTP改变。早期应用美金刚可预防谷氨酸信号传导系统的不可逆损害。

2 美金刚使AD患者获益

温布莱德（Winblad）等人对6项大型多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究进行荟萃分析，其中3项研究人群为轻中度AD患者，另3项研究人群为中重度AD患者。

研究结果显示：与安慰剂相比，美金刚治疗的总体状况标准化平均差异（SMD）为0.22（P<0.001）；对于认知、功能与行为评价指标，美金刚治疗的SMD分别为0.26（P<0.001）、0.18（P<0.001）及0.12（P=0.03）。

另外几项荟萃分析与Winblad等人进行的荟萃分析结论趋近一致：美金刚对中度至重度AD患者各项评分的改善程度明显高于安慰剂，该药使AD患者在总体状况、认知、日常功能及行为等方面均有显著获益。

美金刚全面改善AD患者认知功能

认知功能改善是AD患者获得独立生活能力的重要前提。麦克西（Mecocci）等人对6项研究的AD评定量表认知部分（ADAS-cog）和严重损害量表（SIB）分数进行事后分析。

与安慰剂相比，结果显示：第24周，美金刚使中重度AD患者的执行能力、定向力、视空间的SIB单项评分显著改善；美金刚显著改善中度AD患者ADAS-cog量表评分，尤其表现为命令、意向性练习、定向力、理解力及回忆测试指令等认知亚项的功能改善。

“语言是思想的外衣”。沟通能力的下降会严重影响AD患者的日常生活。而沟通能力取决于语言功能、理解力等多项认知功能的保留。舒兹（Schulz）等人于2009年对美金刚在认知功能和沟通能力方面的疗效开展了多中心研究。研究结果显示：相比安慰剂，美金刚对中度至重度 AD患者的功能性沟通具有确切疗效。大量循证医学证据表明，美金刚全面改善AD患者认知功能，尤其表现在记忆，语言，执行能力等方面（图1）。

美金刚有效预防、显著改善AD患者精神行为症状

较之认知能力下降，AD带来的精神行为症状往往给患者及照料者（家属）造成更大的心身痛苦及护理负担。循证医学证据表明，美金刚不仅可显著改善而且能够有效预防AD患者的精神行为异常发生，从而提高患者相对独立生活能力，减轻护理负担。

戈蒂耶 （Gauthier）等人对6项AD临床研究结果进行汇总分析，结果显示，从治疗12周起，美金刚组莫兹利人格量表（MPI）总分显著优于安慰剂组（P=0.01）。值得一提的是，该研究显示美金刚对激越/攻击行为、易激惹与妄想症状的改善尤为明显。

究其原因，AD的精神行为症状与神经纤维缠结（NFTs）有关，而NFTs主要由于糖原合成酶激酶-3（GSK-3）与蛋白磷酸酶2A（PP2A）两种酶之间的平衡遭到破坏，蛋白tau过度磷酸化（P-tau）有关。美金刚能够令GSK-3失活，并逆转PP2A的抑制状态，从而降低P-tau，减少NFTs，最终表现为对激越等精神行为症状的有效控制。临床研究显示，应用美金刚12个月后，AD患者脑脊液中P-tau显著降低。

更令人欣喜的是，威尔科克 （Wilcock）等人进行的研究结果显示，对于尚未出现精神行为症状的AD患者，美金刚可显著推迟其出现精神行为症状（BPSD，包括激越/攻击行为、易激惹、夜间行为异常）的时间，同样能够带来临床益处（图2）。

研究者对基线时无行为症状患者在治疗过程中出现症状的情况进行分析，结果显示：治疗第12周，对照组症状阳性率达到32%，美金刚组仅为20%（P<0.05）；治疗第24周，对照组症状阳性率升至接近40%，而美金刚组仅为24%（P<0.01）。通过进一步观察研究者发现，美金刚可改善边缘型人格障碍（BDP）患者的认知功能、日常生活能力和总体状况评分（均为P<0.001）。

3 美金刚显著延缓AD临床恶化

认知量表分数是临床决定是否继续对AD患者进行治疗的标准工具。然而，严格将认知量表界值的改善作为治疗决定及方案选择的依据很可能会给AD治疗带来不适当的限制。对于中度至重度AD患者而言，症状的稳定更为现实，也更具临床意义。因此，预防AD临床症状的恶化是相对理想化的治疗理念。

威尔金森（Wilkinson）等研究发现：与安慰剂组相比，美金刚组出现显著临床恶化的患者比例下降近乎50%（10.8%对21.1%，P<0.0001），出现任意临床恶化的患者比例也明显减少（28.3%对17.8%，P<0.0001）。

此外，美金刚抗AD长期疗效同样令人满意。塔里尔特（Tariot）等研究通过对美金刚与安慰剂疗效进行长达为期134周的研究发现，应用美金刚长期治疗，可显著改善AD患者的总体病情进展和认知功能。

小 结

美金刚因其独特的作用机制，具有强大的认知、功能、精神行为症状改善作用，并显著降低AD临床恶化发生率。美金刚在提高AD患者相对独立生活能力的同时极大减轻AD护理负担而成为中度至重度AD患者较为理想的药物治疗选择。