血栓和炎症途径是缺血性脑损伤重要的病理生理机制。血小板粘附缺血性血管病变处并被活化，增加继发性血栓形成事件风险。与此同时，脑缺血引起强烈的炎症反应，涉及细胞粘附分子和细胞因子上调、多个白细胞亚群的粘附、激活和迁移。新的见解指出卒中血栓和炎症通路联系紧密，从而形成了卒中病理的「血栓炎症」概念。
来自比利时鲁汶大学血栓形成研究实验室 Meyer 教授等人在 Sroke 杂志发表卒中脑损伤的血栓炎症机制综述，介绍了缺血性卒中血栓炎症通路的最新发现，并讨论了针对卒中血栓炎症新治疗策略的临床潜力。
图. 卒中脑损伤的血栓炎症机制
在缺血性血管损伤部位，血小板通过血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰb α受体粘附释放或暴露血管性血友病因子（vWF）/超大（UL）-vWF。在这个初始粘附过程，暴露的纤维状胶原与 GP Ⅵ 结合，诱导血小板活化与 GP Ⅱb/Ⅲa 受体的功能性上调，且活化的血小板自身释放多聚磷酸盐。
多聚磷酸盐和带负电荷的表面作用并激活凝血因子Ⅻ（FⅫ）-内源性凝血途径起始酶。除了通过纤维蛋白生成而触发血栓形成，F Ⅻa 同时促进接触激肽系统的激活：FⅫa 裂解血浆前激肽释放酶（PPK）形成活性丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶（PK），PK 裂解高分子量激肽原（HK）释放炎症肽缓激肽（BK）。
BK 与内皮细胞的受体结合启动信号级联，诱导内皮细胞损伤导致血管水肿，促炎细胞因子表达，诱导胶质细胞活化、炎症，最终神经细胞死亡。
同时，缺血性损伤活化循环中的白细胞（T 细胞和中性粒细胞），导致无菌性炎症反应，包括内皮细胞和免疫细胞的化学诱导物、趋化因子、粘附分子上调。T 淋巴细胞募集（通过 P -选择素/P-选择素糖蛋白配体-1[PSGL-1]）并与血管稳定结合（通过细胞间粘附分子（ICAM-1）/淋巴细胞功能相关抗原-1[LFA-1] 及血管细胞粘附分子-1[VCAM-1]/极晚期抗原-4[VLA-4]）后，通过 CD40/CD40L 与活化的血小板相互作用，形成稳定的血栓。
中性粒细胞导致血栓形成通过以下途径：与血小板相互作用（通过巨噬细胞-1 抗原 [MAC-1]/GPⅠba 和 P-选择素/PSGL-1），参与纤维蛋白交联（通过 MAC-1/纤维蛋白相互作用），诱导外源性组织因子（TF）/FⅦa 通路触发凝血酶活化。
炎症细胞依次浸润脑实质触发进一步的组织炎症、活性氧类（ROS）、细胞因子和蛋白酶的释放，从而诱导神经细胞损伤。ADAMTS13：血管性血友病因子裂解酶；B1R：缓激肽受体 B1；B2R：缓激肽受体 B2； PECAM-1：血小板内皮细胞黏附分子。
虽然血栓炎症的概念已经明确，其与脑卒中的相关性尚不太清楚。Lukasik 等研究了乙酰水杨酸（ASA；阿司匹林，150 mg/d）对急性缺血性卒中和健康志愿者血小板相关炎症因子 P-选择素和 CD40L 的影响。尽管研究证据表明血小板在脑缺血的急性期过度活化，但血小板α-颗粒衍生的炎症介质和单核细胞血小板聚集物仅健康志愿者减少，而卒中患者无明显改变。
同样，Chronos 等发现 ASA 不能抑制 ADP-或凝血酶诱导的血小板α-颗粒的分泌；另一项研究表明，ASA 治疗不能减少静息 P-选择素表达或白细胞-血小板聚集的形成。
氯吡格雷是卒中二级预防另一常用血小板抑制剂，是结合血小板 P2Y12 受体的二代噻吩吡啶类药物，可减少血小板α-颗粒促炎性介质诸如可溶性 P-选择素和 CD40L 的释放，从而减弱血小板-白细胞相互作用。与单用 ASA 相比，氯吡格雷联合阿司匹林显著降低急性冠脉综合征患者血清肿瘤坏死因子-α和 C-反应蛋白水平，但该结论在缺血性脑卒中是否成立尚不明确。
另一个可能参与血小板介导炎症过程的受体是 GP Ⅱb / Ⅲa。证据表明，中性粒细胞通过血小板源性颗粒获得 GP Ⅱb / Ⅲa 受体。获得的 GP Ⅱb / Ⅲa 受体与β2 -整合素共同定位并协同核因子-κB 活化，这表明 GP Ⅱb / Ⅲa 受体介导中性粒细胞诱导的炎症。已证明 GPⅡb / Ⅲa 受体抑制剂，如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班可以防止核因子-κB 活化。
然而，最近一项包括了卒中急性期阿昔单抗治疗试验（AbESTT -Ⅱ）研究和急性缺血性脑卒中替罗非班的疗效研究（SETIS）的 Cochrane 荟萃分析表明 GP Ⅱb / Ⅲa 抑制剂与脑出血高风险相关，没有急性脑卒中患者死亡或神经系统症状减轻的证据。这种不利风险效益的确切原因尚不清楚，可能是由于亚阈值 GP Ⅱb / Ⅲa 的抑制所致的促血栓和促炎症血小板 CD40 配体的释放。
除了阻碍血栓形成的新型化合物，已经开展了新型免疫调节剂治疗急性卒中的研究。芬戈莫德是一种被批准用于复发-缓解型多发性硬化治疗的药物，可以螯合淋巴器官内循环淋巴细胞，Fu 等报道卒中发作 72 小时内口服芬戈莫德是安全的，可限制 7 天内继发组织损伤、降低微血管通透性并减轻神经功能缺损。
另一项预试验表明，芬戈莫德联合阿替普酶可以减轻卒中患者再灌注损伤并改善临床预后。这些临床发现均与脑卒中模型中的研究结果一致。芬戈莫德降低脑血管循环 T 细胞数量，从而减少有害 T 细胞–血小板及 T 细胞–内皮细胞相互作用。阻断 T 细胞迁移可能成为另一有前景的卒中脑损伤治疗方法。
虽然在临床前卒中模型中，阻断 T 细胞表达极晚期抗原-4 的结果存在争议；靶向粘附极晚期抗原-4 的单克隆抗体那他珠单抗治疗急性脑卒中的Ⅱ期临床试验已在 2015 年四月完成，预计结果将很快发表。
鉴于胶原–vWF–GPⅠb 轴在缺血性脑卒中模型中的核心作用，药物抑制 vWF 介导的血小板粘附可能成为一种有前景的脑卒中治疗方案。通过阻断血小板 GPⅠb 与 vWF 结合而抑制 vWF 功能的新型抑制剂，如核酸适配体 ARC1779 和纳米抗体 caplacizumab。这两种化合物显著改善血栓性血小板减少性紫癜患者疾病进展。在接受颈动脉内膜切除术的患者，ARC1779 减少脑栓塞信号。
重组 ADAMTS13（BAX930）通过裂解血栓形成的超大多聚体为较小的低活性物质而限制 vWF 功能。重组 ADAMTS13 治疗血栓性血小板减少性紫癜安全性的 1 期研究已经开始。目前尚缺乏 vWF 抑制剂在缺血性脑卒治疗中的临床数据，深入研究其临床进展，尤其是缺血性脑卒中损伤治疗中的潜在抗血栓炎症效应将会很有价值。
大量的证据表明，血栓和炎症过程参与脑缺血的病理生理机制，关系错综复杂。血栓形成和炎症共同通路导致卒中脑损伤，成为开发新型抗血栓炎症疗法引人注目的靶点。目前关于卒中血栓炎症的见解仅仅是冰山一角，但为深入探讨脑缺血性及再灌注损伤炎症和血栓的相互作用奠定了坚实的基础。需要进一步评估其降低卒中及其他心血管疾病血栓炎症的潜在效益。
