因昏迷而入急诊室就诊的患者并不少见，而昏迷的病因也很多，如何通过患者症状、体征和临床检查结果快速准确地判断病因对于临床医生来说至关重要。近期，Neurology 杂志发表了一则由美国 Yee 教授等报道的快速进展性昏迷的病例，通过详细的临床推理过程，最终明确了诊断。
第一部分：
患者男性，27 岁，被他人发现在街上游荡，且步态不稳，送入急诊室。起初发现时，患者全身发抖，接受咪达唑仑治疗后症状显著改善。送入急诊室之后很快出现了恶心、呕吐，意识状态进行性恶化。体格检查示心动过速、昏迷状、双侧瞳孔等大、无巩膜黄染、反射正常。患者伴自发性对称性肢体运动。
患者发病前 2 周，曾因上呼吸道感染而入急诊室治疗，并出现轻度的意识模糊，经治疗后好转。目前在使用的药物只有安非他酮，为治疗抑郁症。既往病史包括法洛氏四联症伴室间隔缺损，年轻时已行外科手术治疗，4 年前行肺动脉瓣修补术。偶有饮酒和大麻使用。
思考：
1. 根据患者症状、体征，目前考虑的鉴别诊断有哪些？
2. 需要进行哪些辅助检查以帮助缩小鉴别诊断范围？
第二部分：
年轻患者出现快速进展性昏迷的鉴别诊断很广泛（见总结 1）。脑膜脑炎、毒素中毒或物质滥用、严重的全身性代谢疾病是首先需要考虑的。基本的实验室检查、尿毒素测定以及脑影像学检查有助于进一步缩小鉴别诊断范围。本例患者最初实验室检查、胸片等检查均阴性。
总结 1. 成人常见昏迷病因
1. 原发性脑部疾病：癫痫发作后状态、癫痫持续状态、缺血性卒中、颅内出血、蛛网膜下腔出血、肿瘤、脓肿、血管炎、脑积水；
2. 代谢紊乱：高血糖/低血糖、高血钠/低血钠、高血钙/低血钙、低氧/高碳酸血症、酸中毒/碱中毒、低磷血症、Reye 脑病、血卟啉症、乳酸酸中毒、高血氨；
3. 药物和毒物：酒精、一氧化氮、乙二醇、阿片类药物、镇静剂、抗胆碱能药物、抗精神病药物；
4. 器官衰竭：心脏骤停、心衰、肺部疾病、肾衰、肝衰；
5. 损伤：窒息、头外伤、高热、低体温；
6. 内分泌疾病：粘液水肿性昏迷、甲状腺危象、急性肾上腺功能不全、糖尿病酮症酸中毒和非酮症昏迷；
7. 感染：细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、菌血症、Waterhouse-Friderichsen 综合征、伤寒、狂犬病。
患者心电图检查显示窦性心动过速，伴右束支传导阻滞以及周期性 T 波倒置。头颅 CT 检查正常。血乳酸浓度为 5.5 mmol/l，为高乳酸血症，促甲状腺激素水平降低，但游离 T4 水平正常。尿常规和毒素分析示无菌性酮尿、苯二氮卓类药物和四氢大麻酚阳性、水杨酸水平正常。
患者就诊后不久出现呼吸困难，紧急气管插管并送至 ICU 治疗。脑脊液检查显示为无菌性改变，PCR 病毒学检查未发现任何病毒抗体。尽管如此，目前还是按疑似病毒性脑膜脑炎给予阿昔洛韦治疗。此外，头颅影像学检查结果也排除了颅内出血、肿瘤和外伤的可能性。
患者逐渐出现头面部、躯干以及肢体频繁的、非刻板性、多灶性肌阵挛。双眼持续性偏斜，不伴眼震。持续的 EEG 监测没有显示痫性发作。入院后 12 小时头颅影像学检查显示弥漫性双侧大脑半球异常（见图示）。发病后 48 小时内症状迅速恶化，并出现进行性脑干功能障碍的体征，双侧瞳孔扩大并固定，伴病理性伸肌姿势。
图. 患者头颅 MRI 表现，A 图为 DWI，B 图 ADC 检查
再次行头颅影像学检查证实出现新的弥漫性脑水肿，严重的双侧海马沟回疝。考虑患者出现不常见的弥漫性皮质损伤，故行血氨浓度检测，显示为 569 μmol/l，超过正常值 15 倍。患者后续出现癫痫持续状态，先后给予 3 种抗癫痫药物治疗均无效。
思考：
1. 高血氨危象的鉴别诊断都包括哪些？
2. 需要进行哪些辅助检查以进一步缩小鉴别诊断范围？
3. 如何选择初始治疗方案？
第三部分：
成人血氨增高的病因有很多（见总结 2）。如果年轻患者意识状态出现快速改变，且没有明显病因时，即使没有肝脏疾病也应行血氨检测。丙戊酸等药物也可减少血氨清除。然而，本患者不支持由于药物或毒物过量所致的血氨增高。疱疹感染或癫痫也会导致继发性血氨浓度升高，但一般不会升到特别高的水平。因此，本例患者先天性代谢障碍的可能性更大。
总结 2. 成人高血氨的病因
1. 血氨产生增加：
1）感染性：产脲酶细菌（变形杆菌、克雷白杆菌），疱疹感染；
2）蛋白负荷过量：大量体育锻炼、癫痫、创伤和烧伤、类固醇激素、化疗、饥饿、胃肠道出血、全部肠外营养；
3）其他：多发性骨髓瘤、肾衰。
2. 血氨清除减少：
1）肝衰：暴发性肝功能衰竭、经肝颈静脉门体静脉分流；
2）药物：丙戊酸、卡马西平、磺胺、水杨酸、甘氨酸；
3）先天代谢障碍：鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、甲氨酰合成酶缺乏、高甲硫氨酸血症、有机酸尿、脂肪酸氧化缺陷。
给予患者甘露醇和高张盐水进行高渗性治疗，并且积极控制颅高压，包括化学镇静以及轻度的低温治疗（33 度左右）。尽管如此，仍显示持续的颅内压增高征象。考虑预后较差以及患者家属的意愿，并没有给予进一步的外科治疗。
发病 72 小时后，患者血氨水平仍持续增高（2191 μmol/l）。其他代谢检查结果显示患者尿乳清酸水平显著升高，符合鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏的诊断。患者发病后 5 天死亡，可能是由于脑疝所致。尸检证实患者出现弥漫性脑水肿，伴片状的皮层神经节坏死和海马沟回疝。肝脏大小和外形正常，组织学检查显示充血，但没有肝硬化。
讨论：
OTC 缺陷是一种由位于 X 染色体上的 OTC 基因突变导致的疾病，多累及新生儿，也可见于成人患者。在高血氨危象中，快速进展性脑病伴颅内压增高是最严重的表现形式。神经系统症状包括肌阵挛、癫痫、癫痫持续状态等。既往病例系列报道显示 OTC 的影像学特征为包括岛叶和扣带回在内的广泛大脑皮层受累，而这些区域对血氨增高尤其敏感。
难治性颅内压增高以及癫痫持续状态对患者管理来说是个挑战，其可能导致死亡。尽管血氨增高相关神经毒性的具体机制尚不清楚，但其可能通过星形胶质细胞内谷氨酸盐聚集以及代谢紊乱等机制导致最终的脑水肿。
基因缺陷携带者可能出现轻度非特异性症状，包括意识混乱、恶心、易激惹、认知功能障碍、古怪行为等。而更加严重的临床表现是高血氨危象。应激源包括手术后、使用高剂量类固醇激素以及高蛋白饮食。血氨和尿有机酸水平通常异常，血浆谷氨酸盐和丙氨酸、尿乳清酸和尿嘧啶水平升高。DNA 序列分析可明确相关突变。
治疗策略包括采用联合治疗方法快速降低血氨水平，包括血透、限制饮食蛋白质以及钠清除剂（包括苯甲酸钠和苯乙酸钠）等。成人起病的 OTC 很罕见，早期发现高血氨以及积极的治疗可改善患者预后。
