服用新型口服抗凝药的患者若遭受创伤或无良好止血解毒剂可用

美国Christiana医疗系统创伤与神经重症监护科主任Mark Cipolle博士在东部创伤外科协会年会上报告，服用新型口服抗凝药的患者一旦遭受创伤，将面临无良好的止血解毒剂可用的窘况。

随着婴儿潮一代步入老年，美国房颤患者数量逐年上升（1995年为200万，预计2030年将达到434万），新型口服抗凝药的使用量也迅速攀升。目前尚无针对达比加群（Pradaxa）或因子Ⅹa抑制剂利伐沙班（Xarelto）的特效解毒剂，这两种药物均已获准用于非瓣膜性房产患者预防卒中，以及用于髋或膝关节置换手术患者预防深静脉血栓形成（DVT）。

口服Ⅹa抑制剂阿哌沙班（Eliquis）用于房颤患者预防卒中和DVT的适应证正在接受优先审查，虽然尚无解毒剂，但在近期ARISTOTLE试验的有力数据支持下，该药很可能在今年下半年上市。

维生素K和硫酸鱼精蛋白理论上并不能影响新型口服抗凝药物的抗凝活性。一些医疗中心报告曾采用活化凝血酶原复合物浓缩液（aPCC）成功逆转部分患者的达比加群药效，但这一方法尚未被广泛接受。Cipolle博士称：“我的药剂师同事认为，aPCC可能成为达比加群解毒剂，但我们的血库血液病专家更期待这些新药特异性抗体的研发。”

共同作者、宾州大学医院外科/创伤ICU的临床护理专家John Gallagher指出，首批针对特异性PCC（Cofact）的随机试验中，有一项研究显示，12名健康志愿者每日2次服用20 mg利伐沙班，单次团注Cofact可立即且完全地逆转利伐沙班的抗凝效应，但这种PCC对每日2次服用达比加群150 mg的志愿者无解毒效果（Circulation 2011；124：1573-9）。

Cipolle博士称，重组活化因子Ⅶa在创伤中的应用已得到广泛研究，但并未被用于上述特殊情况。单克隆抗体的早期研究已显示出良好前景，近期一项体内研究显示，一种单克隆小鼠抗体可有力且特异地抑制人类血浆、全血以及大鼠体内的达比加群活性（J. Am. Coll. Cardiol. 2011；57：E1130）。

达比加群说明书中建议采用急诊透析逆转该药药效，这一干预策略可在2~3 h后清除约60%的达比加群。Cipolle博士认为这种策略可能是有效的，因为达比加群约有80%经肾脏排泄，而利伐沙班和阿哌沙班分别仅有66%和25%经肾脏排泄。

他补充道：“达比加群（14~17 h）、利伐沙班（9 h）和阿哌沙班（9~14 h）的半衰期远远短于华法林（40 h），因此也许只需要停药并等待即可。然而值得警惕的是，实验室指标的逆转未必意味着抗凝效应的消失。生产商花费了数年时间研发这些不必监测的口服药物，而我们却需要进行监测，以掌握其确切的抗凝效应以及判断抗凝策略是否奏效。PTT（部分凝血活酶时间）检查结果正常十分有价值，但其他的经典抗凝检查则意义不大。”

不久前2位创伤外科医生和1位急诊科医生在写给《新英格兰医学杂志》的信件中也表达了同样的观点（N. Engl. J. Med. 2011；365：2039-40）。他们收治了多例正在服用达比加群的创伤患者，虽然快速血栓弹力图（rTEG）显示这些患者入院时的活化凝血时间基本正常，所有患者的常规抗凝检查结果均正常，但其预后均较差。

“很不幸，虽然急诊科已经普遍具备了rTEG支持治疗的能力，但服用新型口服抗凝药物的患者遭受创伤后仍然常常发生出血并发症甚至死亡。”作者强烈建议将创伤相关性出血和死亡纳入新型口服抗凝药物的常规监测中。此外，对于情况不稳定的出血患者或严重颅内出血患者进行快速透析，在很多急诊科仍然难以实现。

Cipolle博士和Gallagher均强调，医疗机构应基于现有证据和实践指南拟定逆转抗凝效应的预案，这一预案应当容易理解、具有灵活性，并且明确指出特定抗凝药物、需要逆转抗凝效应的原因（例如颅内出血或实体器官创伤）、逆转策略，以及抗凝剂和逆转策略的监测方法。

在讨论这项研究时，与会者询问应当如何在患者出院时给予抗凝医嘱，例如1例72岁的男性早期阿尔茨海默病患者因跌倒而第4次入院。Cipolle博士答复称，应根据其入院时风险和心内科医生的建议给予医嘱，因为他观察发现创伤外科医生容易高估跌倒风险而倾向于低估卒中风险，而且可能觉得给予抗凝建议不属于其职责范围。

Cipolle博士和Gallagher均无利益冲突披露。Lewis博士担任辉瑞的顾问。