阿尔茨海默病或将实现早期诊断

阿尔茨海默病（AD）因其发病率逐年增高，已成为国内外研究的重点疾病。但是临床诊断的AD患者多已处于中晚期，现有治疗均难以取得满意疗效，因此学者们更关注AD的早期识别和干预。近年来，AD的影像学、生物学标志物及基因检测发展迅速，尤其是2011年提出的AD分期和早期诊断标准，为早期治疗提供了依据。

1、生物学标志物有望早期探查AD

脑脊液生物学标志物目前较为常用的脑脊液（CSF）生物学标志物主要有β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、特异位点磷酸化tau（包括P-tau231、P-tau181）。AD患者CSF中T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau均升高，CSFAβ42降低。T-tau和Aβ42的特异性较差；P-tau提高了诊断AD的特异性,其中P-tau231鉴别AD和额颞叶痴呆的敏感性和特异性较高，P-tau181鉴别AD和路易体痴呆的特异性较高。有研究表明，AD患者CSF中分泌型钙离子依赖的磷脂酶A2（sPLA2）的活性和视锥蛋白样蛋白1（VLP-1）的浓度变化能反映AD的早期病变，可能成为AD早期诊断的生物学标志物。

血液生物学标志物由于获取CSF属于有创操作，患者不易接受，因此血浆生物标志物逐渐引起人们的重视。多数研究表明，AD早期阶段血浆Aβ40、Aβ42、tau水平没有明显改变，也有试验得出相反结果，因此血液中Aβ和tau能否作为AD早期诊断标志物还需进一步研究。有研究者检测了正常人和AD患者血浆内的120种分泌型信号蛋白，发现其中18种蛋白，如白介素-3、11、1α以及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度在轻中度AD患者体内发生了显著变化，这些因子在鉴别AD和非AD患者方面有一定价值。

尿液生物学标志物研究表明，大多数AD患者尿液中AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）的水平升高，其水平与痴呆的严重程度呈正比。与tau蛋白和Aβ相比，AD7c-NTP在疾病早期阶段即能检测到，可能更适合作为AD早期诊断的标志物。

2、神经影像学实现早期发现微小病理变化

近年来，随着医学影像学的飞速发展，多种新技术相继问世，其各具有优缺点，分别用于显示解剖结构、评价脑功能和代谢、显示分子标志物等，为早期诊断AD提供了可能。

结构性神经影像学包括常规CT和MRI检查，有助于评价脑萎缩的程度及其他导致痴呆的原因。MRI的T1WI用来评价脑结构变化；自旋回波长TR成像（T2WI和FLAIR）可用来评价脑内异常信号的改变；梯度回波T2WI可用来评价铁沉积的程度。在AD诊断中，CT和MRI最常见的表现为颞叶内侧萎缩，特别是杏仁核、海马、海马旁回。MRI冠状成像比CT更易评价海马区的变化。

功能性神经影像学长期以来，结构性影像技术关于视觉和局域容积的评价远不能满足临床需要，而功能性成像技术有可能在疾病早期就发现微小的病理变化，因此具有更大的发展潜力。

单光子发射计算机断层成像术可通过检测脑组织对含有99T脂溶性放射性物质的摄取情况来评价相对脑血流灌注量。和正常组织相比，AD患者颞顶叶的灌注相对减低，灌注异常的量和认知障碍的严重程度相关。功能性磁共振成像（fMRI）可作为机能障碍初期的诊断手段，其不仅能显示脑区的激活，还能直接显示脑区激活的部位及程度，实现了功能与结构的融合。

氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）标记的PET检测可通过反映葡萄糖代谢的显像剂，直接探查AD病变的特定部位及其代谢特征。AD患者大脑整体低代谢背景上显示局部显著低代谢，包括颞、顶叶、后扣带回，并随病程进展于后期扩展至额叶。匹茨堡化合物B（11C-PIB）的问世，使AD患者脑内的淀粉样蛋白能被观察到。典型的AD图像PIB分布特点是，额前叶、内侧顶叶（特别在楔前叶）、外侧顶叶、部分外侧颞叶皮层、纹状体呈高分布区域。

在AD患者的病变中，乙酰胆碱（Ach）的变化与痴呆的发生、严重程度等关系最为密切。大脑皮层胆碱乙酰转移酶和胆碱酯酶活性降低是AD的重要特征。活体胆碱能活性的检测对于研究AD的病理生理学和AD的早期诊断具有重要意义。乙酰六氢吡啶(MP4A)对AchE具有较高的选择性，其水解率最为理想，因此可作为PET测定活体AchE活性的理想示踪剂。PET-MP4A对脑中乙酰胆碱酯酶（AchE）活性的测定可用于判定药物疗效，进而决定用药量及了解药物特性。FDDNP-PET是近年来新发现的用于诊断和鉴别诊断AD的一种新的PET检测技术。

FDDNP是一种脂溶性小分子化合物，能快速通过血脑屏障，染色AD患者脑内的老年斑和神经纤维缠结。研究表明，FDDNP在AD患者脑内病变较为严重区域滞留的时间明显高于正常对照组，其在颞叶、顶叶、枕叶和额叶的滞留时间较脑桥高出10%～15%，滞留时间最长的区域是海马，其高出脑桥约30%。

3、标志基因确切关联还需大规模研究证实

从遗传学角度看，AD是一种复杂的多基因病。淀粉样前体蛋白基因（APP）、早老素1基因（PS1）、早老素2基因（PS2）与家族性早发型AD有关，载脂蛋白E基因（ApoEε4）与家族性迟发型AD关系密切。2011年，重组脑源性神经营养因子基因（BDNF）是研究热点，研究发现BDNF修饰的骨髓间质干细胞能降低大脑皮质及海马组织t-tau、p-tau、Aβ-40和Aβ-42的表达。

此外，最近发现胆固醇酯转运蛋白CETP基因D422G是AD的保护性因素，其机制可能与其对高密度脂蛋白水平的影响有关。转化生长因子（TGF）-β1-509C/T、T869C基因、SORLl基因、肿瘤坏死因子α-863C/A基因等均为2011年的研究热点，但其与AD的相关性还需大规模研究加以证实。