亨廷顿病（HD）是一累及大脑皮质和基底节区神经元的常染色体显性遗传性疾病。多于中年起病，男女均可发病。起病隐袭，进行性加重。临床主要表现为舞蹈样不自主动作、智能减退及精神障碍。
HD 致病基因为 HTT，定位于 4p16.3。HTT 1 号外显子的三核苷酸（CAG）n 重复拷贝的不稳定扩增与 HD 发病相关。正常的 HTT 等位基因包含 6 ~ 35 次 CAG 重复拷贝序列，大于 35 次则可能会发病。突变的 Htt 蛋白获得新的毒性功能引起发病。
文章从 CAG 重复扩增与临床表型、修饰基因对表型的影响、CCG 多态与表型的关系，青少年型及不典型起病 HD 等基因型表型关系等方面综述了 HD 的基因型-表型关系。
CAG 重复扩增与表型
CAG 重复扩增数与起病年龄的「反比」关系为人熟知。但是 CAG 重复数与病程进展速度却仍有争论。CAG 重复数为 27-35 次称为中间型等位基因（IA），在人群中携带率为 6%，在传代过程中 CAG 重复数可能扩增或缩减，部分携带者也会出现 HD 临床表现，但起病年龄较晚。CAG 重复数为 36-39 次称为不完全外显等位基因。携带者随年龄增加发病率增加。CAG 重复数仅能解释 40%~70% 的起病年龄变异，说明存在修饰基因。
修饰基因对表型的影响
目前大部分研究都集中在修饰基因对于起病年龄的影响，但在不同人群不同研究小组中的结果存在差异，尚无一明确的修饰基因对 HD 起病有影响。目前候选基因研究报道的修饰基因有 HAP-1、GRIK2、ADORA2A、APOE、TCERG1 等。
第一个寻找 HD 起病年龄相关基因的全基因组关联分析（GWAS）研究在 2003 年展开，695 名患者中发现 3 个位点的连锁证据：4p16，6p21-23，6q23-24。随后，该结果在 102 例新收患者加上 2003 年的样本中进行验证，6q23-24 和 18q22 仍有连锁性证据。
第三项 GWAS 研究在委内瑞拉的 1332 个 HD 家系中通过 5858 个 SNP 的标记芯片进行研究，在 2 号染色体上发现了两个新的基因位点。而最新报道的基于欧洲 HD 患者 CAG 重复扩增数在 40-55 次的 GWAS 研究中发现 15 号染色体上 2 个独立位点分别加快及延缓 HD 发病时间 6.1 年及 1.4 年，8 号染色体 1 位点延缓发病时间 1.6 年。该差异非常明显，需在其他人群中进行验证。对于病情进展速度或起病症状等的修饰基因研究目前尚无报道。
CCG 多态与表型的关系
（CCG）n 多态性位于 HTT 基因 CAG 重复序列的 3‘端，CCG 重复数可为 6~11 次，但在大多数人群中 7 或 10 次常见。（CCG）n 多态性影响 CAG 重复序列长度。西方人群中，与（CCG）7 连锁的 CAG 重复数较大。相反地，在日本和中国人群，与（CCG）10 连锁的 CAG 重复数较大。这些差异可能由于人群差异或其它修饰基因和单倍型的影响引起。
2013 年有一研究报道了 22 个标记 SNP 与 CAG 重复序列稳定性有关。HD 发病率不同的人群中，这 22 个 SNP 的碱基组合也不同。该研究说明存在修饰基因影响 HD 发病，且可能和不同人群发病率不同有关。
青少年型 HD、不典型起病的 HD 和纯合 HD 的基因型表型关系
20 岁之前起病的 HD 称为青少年型 HD，临床表现不典型，以僵硬、动作迟缓、肌张力障碍、癫痫和共济失调等症状为主，行为认知障碍明显，而舞蹈症状往往在病程中出现。以父系遗传常见，与精子中 CAG 重复数不稳有关。患者的 CAG 重复扩增数与起病年龄负相关，与病情进展速度正相关。此类患者可能为「散发」，临床中需注意。
在成人起病 HD 患者中，也有以共济失调、肌张力障碍、抽搐或帕金森症状等起病，需注意。
纯合 HD 患者较罕见，占 HD 患者 0.1%~0.4%，其起病年龄和病程进展速度和杂合患者无明显差异。与一些类型的 SCA 或 DRPLA 不同（纯合起病年龄早，病情进展快），进一步说明突变的 htt 蛋白获得新的毒性功能而非蛋白剂量依赖。
对于纯合 HD 患者家族，遗传咨询相当重要，原因如下：
1. 父母均为 HD 患者，子女携带突变 HTT 等位基因的概率是 75%，高于其他 HD 家系；
2. 纯合 HD 患者的子女 100% 携带 HD 突变等位基因。
总结
该综述帮助临床医师进一步了解 HD 临床表现及其潜在的基因特点。
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参考文献
Sun YM, Zhang YB, Wu ZY. Huntington’s disease: relationship between phenotype and genotype. Molecular Neurobiology, 2016.
