自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis , AE ）是一组因免疫系统紊乱，由体液免疫和／或细胞免疫为主介导的中枢神经系统自身免疫性疾病，可累及从幼儿至老年人的所有人群。该病在临床表现和常规影像学表现往往不具特异性，因此常被延误诊断甚至误诊。
然而早期正确的诊断和及早的正确治疗却可极大改善患者预后。因此提高临床医师对该类疾病的认识尤为必要。
华山医院神经内科是国内较早关注并报道自身免疫性脑炎的单位，积累了丰富的临床诊疗经验。
近日，丁香园特邀复旦大学附属华山医院神经内科 @陈向军教授，与大家一起分享「自身免疫性脑炎的诊断与治疗——来自华山的经验」。以下为微访谈精彩问题：
@冬日粮仓： 陈教授您好，请问 AE 的患者出现精神症状如何控制？还请推荐药物以及具体用法。之前我们几个脑炎患者精神症状控制的均不是很好。
陈向军教授： 在 AE 的症状治疗上强调病因治疗和症状治疗两者并重。只有在积极病因治疗（一线或二线免疫治疗）的基础上进行对症（如针对癫痫、精神症状）治疗才能达到较好的治疗效果。仅仅强化的对症治疗往往无法有效改善病情，甚至带来严重副作用，如过量、过多种类的抗精神药物可导致的神经阻滞剂恶性综合征。最近我们收治了一例抗 LGI1 脑炎的病人，在同时使用丙种球蛋白及针对局灶性发作的抗癫痫药后发作次数由每日 50 次逐渐减少，4 天后完全无发作，取得较好的治疗效果。
@subbabinski： 请问陈老师，AE 的运动障碍有什么特征吗？可否理解为癫痫发作、认知障碍、运动障碍是 AE 的三联征呢？影像学特征如何？癫痫控制和精神症状控制的药物选择有分别有什么推荐？谢谢。
陈向军教授：AE 的运动障碍在抗 NMDA 受体脑炎中表现为眼、口周以及手的不自主运动。而另一个比较特征性的运动障碍称为面部-上肢的不自主运动样癫痫发作 (faciobrachial dystonic seizures，FBDS) ，则高度提示抗 LGI1 脑炎。其表现为短暂、抽筋样的固定模式的发作，往往累及一侧的上肢及同侧面部，每日可发作数十次，这种运动障碍目前其定位在皮质还是锥体外系尚有争议，但针对病因的治疗加上对症治疗是有效的。
癫痫发作、认知障碍、运动障碍是 AE 较常见的「共性」症状，如果同时存在考虑 AE 是合理的。但需要注意的是 AE 还存在着其它的表现，如近事记忆障碍、精神症状、自主神经功能紊乱、中枢性低通气、顽固性低钠血症等，而且不同自身抗体介导的 AE 还具有各自的特征，如抗 NMDA 受体脑炎癫痫发作、认知障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱、中枢性低通气为主要表现，而抗 GABAb 和 GABAa 受体脑炎最突出的症状是顽固性癫痫、癫痫持续状态，抗 LGI1 脑炎则突出表现为边缘叶脑炎症状和顽固性低钠血症等等。
因此除了归纳 AE 的「共性」，还需要识别不同 AE 的「个性」，这样在临床上能更全面认识 AE。
AE 的影像学方面，总体上仅部分患者可出现 MRI 的异常表现，主要累及部位为边缘系统，部分病例也有报道皮质以及小脑、脑干受累。对于 MRI 无异常的患者通过功能影像学，如 FDG-PET、fMRI 检查可能获取有价值信息。我们发现在抗 NMDA 受体脑炎患者发病早期表现为以额颞叶为主的皮质、以壳核为主的基底节及小脑葡萄糖代谢增高。
随着病情的恢复，小脑及基底节葡萄糖代谢首先开始减低，随后额颞叶为主的其他部位代谢亦逐渐减低，这种现象可见于双侧大脑，以左侧优势大脑半球及右侧小脑为主（张祥，陈向军*，李翔，葛璟洁，左传涛. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者不同时期的脑 PET-CT 显像. 中华神经科杂志, 2015,48(2)：84）。当然，这仅是早期的有限病例的观察，对于 AE 功能影像学的研究仍有待进一步研究。最近一篇综述很好概括各类型 AE 的影像学表现，推荐阅读 (Heine, Pruss et al. Neuroscience, 2015)。
最后一个问题回答见上对@冬日粮仓站友的回答。
@kangxiocean： 脑脓肿（细菌性）、病毒性脑炎与自免脑在影像学（MRI）上的表现类似，您有哪些鉴别技巧可以传授给我 们？
陈向军教授： 细菌感染导致的脑脓肿影像学表现与 AE 不难鉴别，从受累部位、形态、MR 各序列信号改变方式可以鉴别。病毒性脑炎与 AE 的影像鉴别点可参考对站友@subbabinski 的回答。需要注意的是对于这些疾病的鉴别不是孤立从某个角度去鉴别，综合考虑临床症状、体征、影像和实验室证据才能更准确进行鉴别诊断。
最后扩展一点知识，在病毒性脑炎与 AE 的鉴别上，尽管两者受累部位可具有一定重叠性，但如果从发病机制的角度考虑则还是可以进行一定的鉴别的。病毒侵入脑实质导致组织直接破坏为发病机制，因此具有大量神经元坏死、出血改变；而 AE 以自身抗体导致的神经元胞膜受体、突触蛋白功能改变、炎性细胞因子通路激活为发病机制，一般较少导致神经元坏死与微出血。
因此，不难解释约有 50% 的抗 NMDA 受体脑炎患者的 MRI 表现是阴性的，而阳性表现大多为非特异性的海马、额叶和岛叶皮质信号增高。因此，我们推测功能影像学对于发现 AE 脑内的变化更具价值。有兴趣可以阅读病例「抗 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸受体脑炎 1 例」。
@songjunxjj： 陈教授您好，请问 AE 的预后阶段需要注意哪些点？如何客观评估预后情况呢？
陈向军教授： 目前临床研究包括预后研究较多的来自与抗 NMDA 受体脑炎。根据 Dalmau 等的大样本病例观察，80% 以上的患者对免疫治疗是有效的。因此可以认为 AE，至少是抗 NMDA 受体脑炎的整体预后是良好的。有研究表明，血和脑脊液抗体的滴度、是否合并畸胎瘤与患者的预后是存在相关性的。在治疗上早期使用（尤其在治疗窗口期）免疫治疗可明显改善预后。
AE 治疗后最需要解决的问题是防止复发。目前对于复发的机制认识还不足，根据我们初步的临床研究数据，根据不同 AE 类型与免疫指标选择早期、彻底的免疫治疗（合并肿瘤者首先切除肿瘤）可以显著减少复发率。预后指标主要根据改良 Rankin 评分（mRS）、头颅 MRI、脑电图、神经认知测试、PET-CT 等。
@胖胖桑： 陈教授您好，请问目前自身免疫性脑炎临床研究进展有哪些？其中有可以直接借鉴用于临床治疗的吗？谢谢！
陈向军教授： 在 AE 的临床研究方面，目前的研究主要为回顾性、观察性研究，循证级别不高。在治疗方面总结起来：第一，使用免疫治疗改善患者预后及减少复发是肯定的。第二，强调早期启动一线免疫治疗，合并肿瘤者及时切除肿瘤。第三，对一线免疫治疗无效，应及时启用二线治疗可改善患者预后和减少复发。
推荐阅读 Nosadini 等 2015 年发表于 Expert Review of Neurotherapeutics 的综述，以及「邓波，陈向军. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的病因及发病机制的研究进展. 中华急诊医学杂志,2015,24(6):690」。
@啊军头： 教授您好，在丁香园上看到过 病例「抗 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸受体脑炎 1 例」， 请问华山对于该病会如何制定治疗方案呢？有什么要点需要注意吗？
陈向军教授： 这篇文献我们也关注过。这篇文献单病例报道了直接的 NMDA 受体功能显像，很有意思。根据文章病例报道，此患者属于典型的抗 NMDA 受体脑炎，治疗原则参考@胖胖桑的回答。
在患者管理的细节方面，除了早期、积极的原发病治疗外一定要注意以下几个方面：
1. 精神行为异常、不自主运动患者予以保护性约束；2. 注意观察生命体征，有无自主神经功能紊乱表现，如出现应予以预防或处理措施；3. 合并感染比较常见，特别是长期卧床肺部、泌尿感染常见，需监测、预防和及时处理，以免影响免疫治疗实施，贻误治疗时机；4. 禁用或慎用镇静药，尤其是超大剂量与多种合并使用；5. AE 常见死因有并发重度感染、昏迷及自主神经功能紊乱导致的心跳骤停、呼吸窘迫、癫痫、合并肿瘤者出现肿瘤恶化，需要警惕；6. AE 的治疗是一个长期的过程，需要保持耐心和信息，与家属的沟通交流需要做好。
@xjw12： 怎么确诊自身免疫性脑炎？怎么和病脑鉴别？一般三甲医院能做什么特异性检查？谢谢！
陈向军教授： 目前主要根据 AE 特征性的症状以及脑脊液中通过转染细胞免疫荧光法（CBA）法检测到特异性抗体来明确诊断。有研究发现在抗 NMDA 受体脑炎中有约 14% 患者血清抗体阴性而脑脊液抗体阳性。血清抗体阴性或阳性目前尚不作为唯一临床确诊 AE 的依据。因此，需要强调的是确诊 AE 时，需要具有目前各类 AE 特征性的临床表现，实验室强调脑脊液抗体阳性。患者的治疗反应和预后与脑脊液抗体滴度关系更为密切。更详细的诊断流程可参考文献 Lancaster and Dalmau（2012）。
AE 与病毒性脑炎的鉴别上目前仍是一个难题。因为在症状、脑脊液常规以及影像学受累部位在两种疾病上有一定重叠性。脑脊液抗体检测发现某种特异性自身抗体存在则可以诊断某类 AE。病毒性脑炎由于检测手段所限，国内尚难以明确病原学诊断。但仍有部分线索提示两类疾病，如以精神症状为主、不自主运动、自主神经功能紊乱明显、无明显发热、抗病毒治疗效果不佳者应怀疑 AE，而发病以高热、癫痫为表现，影像学提示颞叶出血、血性脑脊液，对抗病毒治疗有反应则提示为病毒性脑炎。
值得关注的是，近年来已有研究发现病毒性脑炎（主要是单纯疱疹病毒性脑炎）后可继发出现自身免疫性脑炎 (Bale and Du Pasquier 2015)。对于这两种疾病的关系或许不久的将来会有更新的认识，值得期待。
@mongolian： 陈教授，伴有乙肝携带者或丙肝病毒的患者，能启动免疫抑制治疗吗？如启动免疫抑制治疗需要保护硬抗病毒治疗吗？谢谢。
陈向军教授： 对乙肝或丙肝病毒携带患者，一线免疫治疗（激素、IVIG、血浆置换）无明显禁忌。对于二线治疗，特别是生物制剂如利妥昔单抗，一定要考虑肝炎病毒在内的多种病毒在使用免疫抑制剂后复燃的风险。乙肝或丙肝病毒携带患者是否可以用强免疫抑制剂需要根据患者病毒抗体情况、血病毒 DNA 载量情况而定。如果应用则需要保护性抗病毒治疗，需要与感染科等相关学科密切沟通制定抗病毒方案，以最大限度降低风险。
@lifengzhi： 陈老师，一例 GABAb 自免脑炎患者，自周一到周五用丙球后，药物难治性癫痫发作次数没有任何减少，周五用了激素，喜剧性的完全终止，请问，可以说激素比丙球有效吗？如果第二轮丙球应用，一般间隔多久？谢谢您。
陈向军教授： 目前尚无研究提示激素比丙球更有效。在 AE 的一线治疗中尚无研究进行比较激素、丙球与血浆置换三种治疗方法的优劣，在临床实践中往往采取经验性的序贯治疗。华山的经验是按病情评估→选择合理的一线治疗方案→治疗后再评估→治疗方案调整（换方案、重复方案或使用二线治疗）的模式进行实践。
@ly158658： 请问陈老师，AE 的一些自身抗体是经血液循环通过 BBB 进入脑内吗？还是在 CNS 中原位生成的？谢谢您。
陈向军教授： 目前认为两者都有可能，且同时存在。自身抗体和/或免疫活性细胞经血液和/或淋巴循环进入中枢可能是第一时相，而 CNS 原位生成自身抗体可能是第二时相，甚至可能是维持 AE 疾病持续存在、难治和复发的根源之一。具体可参阅「邓波，陈向军. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的病因及发病机制的研究进展. 中华急诊医学杂志,2015,24(6):690」。
@mygod0571： 陈老师，你好，想请问在小细胞肺癌中，边缘性脑炎的患病率是多少？另外对于有典型神经系统综合症的患者，其发生率各是多少？谢谢。
陈向军教授： 最近 Neurology 杂志发表的一项前瞻性研究，对 264 例小细胞肺癌 (SCLC) 患者进行了 15 种针对神经元自身抗体的检测，发现 1.5% 的 SCLC 患者存在边缘叶脑炎 (Gozzard,Woodhalletal.2015)。典型的副肿瘤综合征患病率不高，其确切概率难以统计，相关的信息可以参考副肿瘤综合征的指南 (Graus, Delattreetal. 2004, Vedeler, Antoineetal.2006)。
@蔡小仙： 陈老师，早期判断的标准是什么？自身免疫有没有可能是外来抗原产生的抗体引起机体自身的免疫反应？
陈向军教授： 早期提示 AE 主要是依据一些有提示意义的临床症状，如显著的近事记忆障碍、精神症状、眼-口-上肢的不自主运动、自主神经功能紊乱、中枢性低通气、顽固性低钠血症等。如能尽早送脑脊液和血清自身抗体检测，同时进行影像学、脑脊液免疫评估更有价值。这些特异性的临床表现我们还在观察总结，希望全国神经科同道们临床实践中仔细观察、共同求证。
目前没有明确的证据支持 AE 是由外来抗原激发产生。目前可能激发因素首先是肿瘤，其次是以单纯疱疹病毒性脑炎为代表的的病毒性脑炎。除此之外，其它还有很大一部分患者的激发因素是不明确的。具体可参阅「邓波，陈向军. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的病因及发病机制的研究进展. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(6): 690」。
@q58079851： 免疫性脑炎后癫痫，激素和丙球用多长时间？
陈向军教授： 对 AE 所致癫痫与 AE 后癫痫的治疗，目前尚在积累经验。继发于 AE 的癫痫发作应积极治疗原发性免疫异常，即免疫治疗。如果免疫治疗及时、彻底，根据我们的观察，一般癫痫会有较好控制，出院后继续抗癫痫药并逐渐减量。在没有高等级循证依据发表之前，原则上抗癫痫药应用参照「洪震. 抗癫痫药物应用专家共识. 中华神经科杂志,2011,44:56」。关于激素和丙球治疗时间和后续方案见相关回答。
@gcgata： 自身抗体如何跨越血脑屏障进入脑内的呢？丙球使用的计量如何调整呢？
陈向军教授： 伴发肿瘤的患者自身抗体可能起源于外周（由肿瘤异位表达 NMDA 受体而激发自身抗体产生）。抗体作为大分子的免疫球蛋白如何进入中枢的机制目前尚不明确。抗体在中枢内出现有可能是外周的抗体透过血脑屏障进入中枢，也可能是活化的免疫细胞进入中枢产生自身抗体。
在第一种情况下，目前有假说认为在感染或血压升高的情况下，血脑屏障对抗体的通透性增加使得自身抗体进入中枢神经系统。抗 NMDA 受体脑炎患者在出现神经系统症状前常出现病毒感染样的前驱症状，如发热、疲乏、头痛等且这类患者病程中存在高血压和交感神经兴奋等自主神经功能紊乱的表现，有可能进一步增加血脑屏障的通透性。
也已有研究支持第二种情况，该研究发现抗 NMDA 受体脑炎患者尸解脑组织病理提示脑组织血管周围及组织间隙存在较多可产生抗体的浆细胞或浆母细胞。此外，对于不伴肿瘤、致病源头未明的 AE，其发病机制更不明确，因此更激发我们去探索这些未知。可参阅「邓波，陈向军. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的病因及发病机制的研究进展. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(6): 690」。 静脉丙球我们用的是常规剂量，即 0.4 g/kg/天，连续五天。
@王瑞孝： 陈教授您好，请问各型自免脑之间除了抗体、作用机制不一样之外还有什么不同吗？也就是说临床上是否能够不依靠抗体结果而初步判断是哪一种类型的呢？另外，也很想知道激素、丙球、免疫抑制剂的后续使用时间、周期是怎样的？谢谢！
陈向军教授： 目前常见的自免脑（AE） 有抗 NMDA 受体脑炎、抗 AMPA 受体脑炎、抗 GABAb 受体脑炎抗、LGI1 脑炎与抗 Caspr2 脑炎。临床表现和合并肿瘤情况均不一样。
抗 NMDA 受体脑炎临床主要表现为精神症状、癫痫、认知功能障碍，运动障碍、自主神经功能紊乱等，10~45% 的患者可合并畸胎瘤，以青年女性多见。
抗 AMPA 受体脑炎主要表现为边缘叶脑炎，精神症状显著，约 70% 患者可合并肿瘤，常见肿瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌。
抗 GABAb 受体脑炎主要表现为边缘叶脑炎，癫痫症状显著，约 50% 可合并肿瘤，常见为肺癌和神经内分泌肿瘤。
抗 LGI1 脑炎主要表现为边缘叶脑炎，约 60% 可有低钠血症，部分患者有特征性的面-臂肌张力障碍样癫痫发作，该类脑炎少见合并肿瘤（低于 10%），主要为胸腺瘤。
抗 Caspr2 脑炎主要表现为 Morvan 综合征、神经性肌强直，报道显示 0~ 40% 患者可合并肿瘤，主要为胸腺瘤。
有兴趣的话可参阅 Leypoldt 等 2015 年发表在 ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES 的综述文章。
在 AE 诊疗中强调早期诊断和早期有效治疗对改善预后至关重要。一线治疗包括激素、静脉丙球和血浆置换。但目前没有高等级循证证据指导具体使用方法和周期。据我们专业组的经验，住院期间激素冲击和静脉丙球的用法用量按常规的疗法，但需要在使用后进行 mRS 评分、症状、抗体滴度、影像学等评估，以了解治疗效果。如果改善不明显可再次使用静脉丙球，有条件的单位可考虑血浆置换，疗效不佳应及时采用二线治疗，如环磷酰胺或利妥昔单抗。
最近由中国免疫学会神经免疫分会、中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会与中华医学会神经病学分会神经免疫学组正在牵头组织全国该领域专家起草有关「中国自身免疫性脑炎诊断和治疗专家共识（2016 年版）」，可以期待。
再次感谢陈教授百忙之中做客丁香园微访谈，更多精彩问答请点击进入微访谈「陈向军教授：自身免疫性脑炎的诊断与治疗」。
