癫痫是最常见的神经科疾病之一，目前认为其具有一定的遗传学基础。近日，来自英国诺丁汉大学医院临床遗传学科的 Suri 教授对以痫性发作为主要特征的遗传性疾病的其他显著特征，尤其是颜面部特征，进行了相关综述，旨在帮助临床医师准确认识与甄别相关疾病，文章发表在 2016 年最新一期的 Pract Neurol 杂志。
本文并不讨论那些对诊断无特异性提示作用的面部特征，如 Rett 综合征、Dravet 综合征及 CDKL5 突变。同样，对于那些神经元迁移障碍为主要特征、神经影像学强烈提示遗传学病因的疾病，如无脑回、皮质下染色体带异位（MRI 显示弥漫性皮层下结节性病变）等，在此也不讨论。
表 1 具有典型面部特征的 9 大癫痫综合征
综合征 | 遗传类型 | 基因/机制 | 位点 | 认知功能障碍 | 癫痫发生率 | 其他临床特征 | 头颅 MRI 异常表现 |
1p36 缺失综合征 | 散发型 | 常染色体缺失 | 1p36 | 重度～极重度 | 50% | 面部畸形、小头畸形、先心病、眼球畸形、耳聋 | 88% 无特异性 |
Coffin-Lowry 综合征 | X 连锁 | RPS6KA3 | Xp22.12 | 男性患者重度～极重度（女性患者正常～不同程度的认知功能障碍） | 5% | 面部畸形、手指软且尖端细、刺激诱发的跌倒发作、进行性脊柱后侧凸、心脏瓣膜畸形、耳聋 | 非特异 |
Kabuki 综合征 | 常显/X 连锁 | KMT2D KDM6A | 12q13.12 Xp11.3 | 轻度～中度 | 25% | 面部畸形、先心病、唇（颚）裂、泌尿生殖系畸形、反复感染、自身免疫性问题、肥胖 | Chiari 畸形 1 型 |
Kleefstra 综合征 | 常显 | 常染色体少量缺失或 EHMT1 基因突变 | 9q34.3 | 中度～重度 | 33% | 面部畸形、先心病、肥胖 | 非特异 |
Koolen-de Vries 综合征 | 常显 | 常染色体少量缺失或 KANSL1 突变 | 17q21.31 | 轻度～中度 | 55% | 面部畸形、皮肤及毛发颜色异常、泌尿生殖系统畸形 | 非特异 |
Mowat-Wilson 综合征 | 常显 | ZEB2 | 2q22.3 | 中度～重度 | 75% | 面部畸形、Hirschsprung's 病或慢性便秘、先心病、泌尿生殖系统畸形 | 胼胝体缺如 |
Nicolaides-Baraitser 综合征 | 常显 | MARCA2 | 9p24.3 | 轻度～重度 | 66% | 面部畸形、指尖关节进行性增大、进行性脱发 | 无 |
Pitt–Hopkins 综合征 | 常显 | TCF4 | 18q21.1 | 中度～重度 | 40%～50% | 面部畸形、呼吸异常 | 正常或非特异 |
Sotos 综合征 | 常显 | D1 | 5q35 | 轻度～重度 | 25% | 面部畸形、巨头畸形及/或身高很高、先心病、肾脏畸形 |
1p36 缺失综合征
图 1. 1p36 缺失综合征的青少年女性患者，眉毛变直、眼球深陷及面中部后移
该病常表现为严重的认知功能障碍，有 10% 的患者可能为轻中度认知障碍。50% 的患者可出现癫痫，常在儿童期起病。该病还可表现为肌张力低、眼睛异常（斜视、眼震及屈光有误）、感音性耳聋及先心病。其面部特征包括短头畸形、眉毛变直、眼球深陷、面中部后移、人中长、下巴尖、耳朵后旋且位置低。
1p36 区域内各种形式的位点缺失可导致 KCNAB2 基因缺失，该基因编码钾离子通道 β 亚基，该蛋白可能与严重的癫痫与婴幼儿痉挛相关。癫痫可为任何形式，20% 的患者可有婴幼儿痉挛病史，大多数患者对抗癫痫药物反应良好。
Coffin–Lowry 综合征
图 2. 29 岁女性 Coffin–Lowry 综合征患者，面部特征无男性患者明显，包括器官间距轻度增宽、鼻尖圆钝、鼻中隔增厚、嘴唇饱满、嘴张开及耳突出（A）。该患者手部特征包括手指短且尖端变细（B）
又称科芬－劳里症候群，该病为 X 连锁遗传病，男性患者常表现为严重的认知功能障碍。女性杂合子认知功能可表现为正常至严重受损不等。约 5% 的人群出现癫痫，但 20% 的患者发生 SIDE（刺激诱发的跌倒发作），后者也可能驱使患者前往癫痫门诊就诊。患者常身材矮小、进行性脊柱后侧凸。少数病例可有心脏瓣膜畸形及耳聋。
该病的面部特征在男孩及成年男性中易分辨，主要包括前额及眶上区突出、眉毛增厚；双眼间距增宽、眼裂向下斜；鼻尖圆钝、鼻中隔增厚；嘴唇饱满、嘴巴常张开及双耳突出。双手短、软、皮下脂肪厚，手指短且尖端变细，可过度伸展。杂合子女性可有类似的面部及手部特征，后者更明显。
临床诊断 Coffin–Lowry 综合征的患者中 25%～40% 存在 RPS6KA3 基因的致病性突变。
Kabuki 综合征
图 3. 22 岁 Kabuki 综合征男患，面部特征有眉毛中断、眼裂长（A），手部特征为指尖一直存在的婴儿脂肪垫（B）
又名歌舞伎化妆综合征，1981 年由两位日本学者发现。患儿面容酷似日本传统的歌舞伎脸谱而得名，怪异的面容是该病的重要特征。该病在儿童期即易分辨及诊断。面部特征包括眉毛中断、稀少，眼裂长及下眼睑向外侧翻转。双耳很大、突出或凹陷。手部特征为指尖一直存在的婴儿脂肪垫。
大多数患者有轻至中度的认知功能障碍，还可同时存在多种先天性畸形，三分之一可有左侧阻塞性心脏畸形，如主动脉缩窄、二叶主动脉瓣、左心发育不全、二尖瓣或主动脉狭窄及 Shone 综合征。其他先天性畸形包括唇（颚）裂、泌尿生殖系畸形。另外患者还可出现反复感染、自身免疫性疾病等病史，有助于诊断。
Kleefstra 综合征
图 4. 18 岁 Kleefstra 综合征女性患者，面部特征包括器官间距过远、下嘴唇饱满外翻、舌突出、面中部后移及下颚凸出
该病可表现为中度至重度的认知功能损害，约 33% 可发生癫痫，发作类型包括强直-阵挛发作、失神发作及复杂部分性发作。
随着年龄增长，可表现出进行性情感淡漠症状，逐渐遗忘曾学会的技能、日常活动逐渐减少、目的性活动能力受到严重破坏。伴随显著的睡眠障碍。年轻起病的 Kleefstra 综合征患者可表现出严重的表达障碍，但非口语交流不受影响。
该病的面部特征包括小头畸形、眉形罕见（如一字眉、弓形眉或直眉）、器官间距过远、下嘴唇饱满外翻、舌突出、面中部后移及下颚凸出。随着年龄增长，面部特征趋于模糊而下颌前突更明显。常伴有先心病、肥胖、男性生殖系统畸形。
Koolen–de Vries 综合征
图 5. 11 岁 Koolen–de Vries 综合征男性患者（A），面部特征包括器官间距过远、睑裂上斜、管状鼻及下唇翻转。支持性皮肤及毛发特征包括皮痣增多、右侧颈部皮肤斑片样色素沉着及头发不同程度的色素沉着。19 岁 Koolen–de Vries 综合征男性患者（B、C）表现出睑裂变窄且上斜、鼻尖球形、下唇翻转及皮痣增多
该病可有轻至中度的认知功能损害，55% 可伴随癫痫发作，多为全面性发作。
面部特征于儿童期即很明显，包括前额增宽、睑裂变小且常上斜、耳朵突出、鼻呈管形或球形及下唇翻转。多数患者存在皮肤异常，包括斑片样色素沉着及皮痣增多。毛发组织结构及色素沉着异常。还可伴有肌张力降低、泌尿生殖系统畸形及男性隐睾。
Mowat–Wilson 综合征
图 6. 19 岁 Mowat–Wilson 综合征女性患者，面部特征主要包括眉毛增厚、器官间距过远、眼球内陷、鼻梁突起（鼻尖尤其突出，甚至悬垂）、嘴常张开及下巴突起。还有特征性的耳垂上升
该病可表现为中重度认知功能下降及严重的言语功能损害，还可伴有结构性心脏损害（尤指肺动脉瓣或肺动脉畸形）、泌尿生殖系统畸形。约半数可伴有胼胝体缺如或发育不全。
三分之一患者可发生癫痫，治疗困难，常需三种抗癫痫药物连用，控制率不到 50%。Mowat–Wilson 综合征常被认为是 Hirschsprung 病的一种症状形式，但仅有半数的患者活检证实为 Hirschsprung 病。
该病的面部特征包括器官间距过远、眼球内陷、耳垂上升、下巴呈三角形且突出。嘴常呈张开位，鼻尖突出。年长儿童及成人中，鼻尖常延长，甚至悬挂，面部增长，下巴更突出。
Nicolaides–Baraitser 综合征
图 7. Nicolaides–Baraitser 综合征女性患者在 6 岁、11 岁、32 岁时图像。成人患者面部特征主要表现为衰老迹象、眉毛稀疏、毛发几乎缺失、眼袋突出、鼻尖宽、鼻翼增厚且呈喇叭口形、嘴增宽、下唇翻转及面部下三分之一增宽
该病易于分辨，主要表现为不同程度的认知功能损害，约三分之二可发生癫痫且不易控制，体型矮小伴毛发稀少、典型的面部特征及典型的手部特征。
面部特征包括三角形头、鼻上翻伴鼻翼增厚、上唇薄而下唇增厚、嘴增宽。皮下脂肪随着年龄增长逐渐减少，前额可见皱纹。下颚逐渐增宽。毛发从儿童期即稀少。年少时手可正常，随着年龄增长，可出现手的小关节变硬伴指间关节突出。
Pitt–Hopkins 综合征
图 8. 17 岁 Pitt–Hopkins 综合征女性患者，主要表现为眼球内陷、鼻梁高、鼻尖悬挂、人中短、上唇呈丘比特之箭形状、面部下半突出
该病的认知功能损害常见，可为中度至重度，言语功能发育障碍。Gene Reviews 专题报道详细总结了该病的临床表型。便秘十分常见，但并不伴先天性畸形。约 60% 可出现发作性过度换气综合征，紧张或兴奋可诱发，但不会发生于睡眠中。40%～50% 的患者可伴癫痫。
该病的面部特征包括眼球内陷、睑裂轻度上斜、鼻孔增宽、鼻梁高、鼻尖悬挂、人中短、上唇呈丘比特之箭形状、下唇饱满且常翻转，面部下半突出。
Sotos 综合征
图 9. 27 岁 Sotos 综合征女性患者，面部特征表现为前额高、额颞部毛发稍减少、器官间距过远、眉毛变厚且突出、尖下巴
该病患者中 90% 可表现为认知功能损害、生长过度及特征性面部表现。癫痫可发生于约 25% 患者中，大多数对单一药物治疗反应良好。该病的典型面部特征包括长头伴前额突出、额颞部毛发稍减少；睑裂下斜、下巴尖且长。
总结要点
1. 一些与癫痫及认知功能障碍相关的遗传疾病具有易分辨的面部特征；
2. 典型的面部特征，结合其他支持性证据及生长发育特征，有时即足以进行临床诊断；
3. 所有具有癫痫及认知功能障碍的患者都应进行遗传学筛查；
4. 对严重的癫痫，临床医师应想到多基因检测有助于诊断评价。
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