本文以 1 个小 case 开头，浅谈一下成人遗传性脑白质病变的诊断思路；愿大家遇到临床及影像学提示遗传性脑白质病变患者时，能够有迹可循。
病例详情
患者女性，40 岁，因「进行性步态异常 2 年及认知障碍 1 年」入院。
2 年前无明显诱因出现右下肢拖曳，不受使唤，曾摔倒数次，未予以重视未诊治；1 年前患者出现右手笨拙和无力，伴找词困难、思维缓慢、瞬时记忆差、书写及言语困难；如上症状进行性加重，为求诊治收入神经科。
既往史：坐骨神经痛及长期抑郁病史。
家族史：其母有类似症状，60 岁出现步态异常及认知障碍，曾诊断为「血管性痴呆」，65 岁去世。其母生前头颅 MRI 提示全脑萎缩及脑室周围白质斑片状异常信号。
体格检查：神清，额颞叶认知功能障碍，眼球追视运动变慢，余颅神经检查未见明显异常。双上肢肌力 5 级，双下肢肌力 4 级，肌张力增高；双下肢腱反射活跃。双侧病理征可疑（+）。步态检查不能完成。MMSE 得分：22/30。
实验室检查：血常规、肝肾功、电解质、免疫全套等均未见异常。脑脊液检查：细胞数 0；脑脊液蛋白：0.58 g/L（正常 < 0.40 g/L）。脑脊液 OB 抗体（-）。
影像学检查：头颅 MRI 结果如图所示。
图 1 该图来源于丁香园神经版块蒋海山版主
那么问题来了：如何诊断？鉴别诊断有哪些？
诊断思路分享
1. 首先应予以鉴别是获得性白质脑病还是遗传性白质脑病（朋友们有兴趣的话，我将会在下一篇专门提及）；
2. 其次筛选可能有用的临床信息（病历诊断的基石）：
家族史：明确有无家族史对疾病的诊断是非常重要的。应考虑遗传方式（常染显性遗传？常染隐性遗传？性染色体遗传？）、是否散发、其父母是否生父母及其先辈有无误诊等。这些对诊断均非常重要。
种族：如成人多聚葡萄糖体病、成人起病型 Tay-Sach 病好发于犹太种族，而伴有皮质下梗死和白质病变的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）好发与中国及日本；异染性脑白质营养不良好发于亚洲、印度、土耳其等。
3. 临床表现：
（1）视力受累
视神经萎缩：异染性脑白质营养不良，Krabbe 病，线粒体病，佩姆病；
皮层盲：Krabbe 病；
视网膜变性：Krabbe 病，线粒体病，Cockayne 综合症；
白内障：脑腱性黄色素瘤病，线粒体病；
异常眼球运动/眼震：佩姆病，佩姆样疾病，成人起病型亚历山大病。
（2）神经系统特征
周围神经病：异染性脑白质营养不良（成年起病型不常见），脑腱性黄色素瘤病，Krabbe 病，成人多聚葡萄糖体病；
小脑性共济失调：脑腱性黄色素瘤病，亚历山大病，成人多聚葡萄糖体病，白质消融性白质脑病；
精神症状：异染性脑白质营养不良，白质消融性白质脑病，肾上腺脑白质营养不良，伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病（HDLS）；
锥体束征（无力或痉挛）：肾上腺脊髓神经病/肾上腺白质营养不良，Krabbe 病，脑腱性黄色素瘤病，白质消融性白质脑病，成人多聚葡萄糖体病，HDLS；
延髓功能障碍和腭肌阵挛：成人起病型亚历山大病；
肌张力障碍型运动障碍：戊二酸血症 1 型；
自主神经功能受累：成人起病型常染色体显性脑白质营养不良；
偏头痛及卒中：CADASIL。
（3）其它特征
原发性或继发性闭经：白质消融性白质脑病；
轻微外伤即可导致骨折：Nasu-Hokola 病；
巨脑：亚历山大病（成人起病型亚历山大病不常见），器质性酸尿症（Canavan 病等），巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿；
跟腱黄色瘤：脑腱性黄色素瘤病。
4. MRI 影像学表现
（1）白质受累形式
额叶、脑室周围受累为主：异染性脑白质营养不良，HDLS；
顶叶受累为主：成人起病型常染色体显性脑白质营养不良；
侧脑室周围受累为主：成人多聚葡萄糖体病；
后部白质受累为主：Krabbe 病；
枕叶受累为主：X 连锁肾上腺白质营养不良；
后部白质病变向前进展：X 连锁肾上腺白质营养不良；
前颞叶改变：CADASIL，成人多聚葡萄糖体病。
（2）强化
X 连锁肾上腺白质营养不良，亚历山大病。
（3）U 型纤维不受累
异染性脑白质营养不良，脑腱性黄色素瘤病，成人多聚葡萄糖体病，Krabbe 病。
（4）U 型纤维受累
L-2-羟基戊二酸尿症。
（5）胼胝体
变薄：成人起病型常染色体显性脑白质营养不良，白质消融性白质脑病，HDLS；
高信号：HDLS，白质消融性白质脑病；
回避：脑腱性黄色素瘤病，成人多聚葡萄糖体病（疾病晚期胼胝体可萎缩）。
（6）其它特征
皮质脊髓束强化：Krabbe 病；
小脑/脑干白质改变：肾上腺脊髓神经病，脑腱性黄色素瘤病，亚历山大病；
齿状核 T2 低信号：脑腱性黄色素瘤病，L-2-羟基戊二酸尿症；
延髓及颈段脊髓萎缩：成人起病型亚历山大病；
脊髓萎缩：成人多聚葡萄糖体病，肾上腺脊髓神经病；
囊变：白质消融性白质脑病，线粒体疾病。
回到该病历，我们一起来梳理下上述诊疗思路中该例患者这 4 方面的具体情况：
1. 该患者母亲有类似的临床表现（步态异常及认知障碍），虽然诊断为「血管性痴呆」，但缺乏确诊的依据。本例中，遗传模式符合母系遗传或显性遗传。在遗传性脑白质营养不良中，常见的四大常染色体显性遗传疾病有：HDLS、CADASIL、亚历山大病、成人起病型常染色体显性遗传脑白质营养不良。
2. 种族未能提供特别信息。
3. 本患者无偏头痛及卒中样发作，不支持 CADASIL；无延髓症状及共济失调等不支持成人起病型亚历山大病；无自主神经功能受累不支持成人起病型常染色体显性遗传脑白质营养不良等。
4. 影像学主要表现为：额叶受累为主，伴胼胝体受累及 T2WI 高信号支持 HDLS；其它白质脑病额叶受累为主的有异染性脑白质营养不良，但该病为常染色体隐性遗传，不支持本病。
为进一步明确诊断及鉴别应行：极长链脂肪酸、白细胞活性检查、尿胆醇、血浆氨基酸等检测，旨在鉴别诊断常见代谢性脑白质营养不良。
该患者极长链脂肪酸、白细胞酶活性及血浆氨基酸等检测均正常。而症状仍在继续恶化，建议行基因芯片测试。最终，发现 CSF1R 基因突变，证实为 HDLS。至于反复提到的 HDLS 是什么病？大家可以去丁香园阅读下 Drharrison 版主的帖子，相信会对该疾病有进一步的了解，点击 查阅详情。
至于什么时候应做活检及活检的意义？
患者的症状在持续性恶化；考虑可能有潜在的治疗方法；其它检查未能将疾病诊断明确（如完善基因检测仍未能明确诊断）；帮助其它家庭成员明确有无获得该疾病风险。
OK，通过上面简单的介绍，是不是觉得遗传性白质脑病的诊断其实是有迹可循的。如果大家还是感觉太难了或者感觉「海马燃烧」太过激烈。没关系，欢迎把病人资料整理在丁香园神经论坛；或建议患者至上一级医院进一步诊疗；相信我，肯定有一大群人在等待这样的病例。
