男性，25 岁。 头痛 3 周，发热伴双眼视力进行性下降 1 周。患者 3 周前无明显诱因下出现持续性头痛，恶心呕吐不明显。头痛 3 天后出现发热，体温最高达 39.4℃。头痛 5 天时行头颅 CT 未见明显异常，予阿莫西林治疗无效。
发病 10 天时在当地行腰穿检查示腰穿压力 260 mmH2O，脑脊液 WBC360/uL，淋巴比例 67%，脑脊液生化「糖 2.5 mmol/L，氯 117 mmol/L，蛋白 939 mg/L」。
发病 14 天时当地医院按「结核性脑膜炎」予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗痨治疗，同时予以地塞米松 5 mg 静脉滴注。2 天（即发病 16 天）后患者出现双眼视力进行性下降，右眼更明显，但体温也恢复正常，遂停用抗痨药物。否认肺结核史，疫水疫地接触史，否认酗酒史。
神经科查体：神清，言语清晰，左眼视力眼前数指，右眼视力光感，双瞳孔 5 mm，对光迟钝，右眼 RAPD（+），眼底检查见双侧视乳头水肿（图 1）。眼球各向活动均到边。其余颅神经查体正常。颈软，无抵抗，脑膜刺激征阴性。四肢肌力 5 级，腱反射正常，病理征未引出，深浅感觉正常。
图 1 眼底检查见双侧视乳头水肿
图 2 定位诊断思路的初步形成
图 3 定性的推测和主要鉴别诊断
患者入院后未再有发热，行头颅 MRI 检查未见明显异常，视神经 MR 检查发现双侧视神经长节段明显强化（图 4）。OCT 检测见双侧 RNFL 变厚（图 5）。行水通道蛋白-4（AQP-4）抗体检测呈阴性，风湿全套：ANA、ENA、dsDNA、ANCA 检测阴性。TPPA、RPR 检测呈阴性。寄生虫抗体包括钩体、莱姆病抗体检测呈阴性。
送检少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体检测发现：血 MOG 抗体 1：32 呈阳性反应，脑脊液 MOG 抗体呈阴性反应。经甲强龙 500 mg 静脉冲击治疗 3 天后视力即明显改善。
图 4 视神经 MR 检查结果
图 5 OCT 检测见双侧 RNFL 变厚
最终诊断：MOG 抗体性相关视神经炎（MOG-ON）
基于本病例的问题：
1. 视神经炎到底有哪些类型？
视神经炎（optic neuritis，ON）是指累及视神经的各种炎性病变，是青中年最易罹患的致盲性视神经病变。根据 2014 我国视神经炎诊断和治疗专家共识提出的分类，最常见的是特发性视神经炎。
特发性视神经炎又分为（1）特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON），亦称经典多发性硬化相关视神经炎（multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON）；
（2）视神经脊髓炎相关视神经炎（neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON）；
（3）其它中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎。其中，经典的 NMO 相关性视神经炎主要表现为双眼同时或相继出现迅速而严重的视力下降，视功能恢复差，多数患者会遗留双眼或至少一只眼严重的视力障碍（低于 0.1）。
相比于大多单眼发作、恢复良好的 IDON，NMO-ON 具有更高的致残性。血清 AQP4 抗体阳性在 NMO/NMOSD 的诊断中起到了决定性的作用。但是临床中仍然发现有 10%-20% 的 NMO/NMOSD 患者在血清中检测不到 AQP4 抗体。
2016 年重新修订了 NMOSD 的诊断，提出了血清阴性 NMOSD 的诊断标准，并积极寻找 AQP-4 抗体阴性 NMOSD 患者的潜在生物学标志。近来发现髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein MOG）抗体在 AQP-4 抗体阴性 NMOSD 患者血清中呈阳性反应，故而猜测 MOG 抗体参与了这些血清 AQP4 抗体阴性 NMOSD 患者的发病。
此外，在一些青少年急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、多发性硬化患者血清中同样发现 MOG 抗体，这些患者病程中除了颅内病变以外同样会有视神经炎发作。因而对于病因不明的视神经炎应积极寻找 MOG 抗体。
2.MOG 抗体与 AQP-4 抗体作用机制有何不同？
AQP4 大量密集于星形胶质细胞足突中，这些星形细胞常分布于导水管周围，AQP4 抗体与足突中的 AQP4 特异性结合，在补体参与下，导致严重的星形细胞损害，胞质内 AQP4 和胶质纤维酸蛋白 (glial fibrillary acidicprotein， GFAP) 大量丢失，形成 NMO 的根本性病理改变，因而 AQP-4 阳性的 NMO 是一种星形细胞病。
与 AQP-4 不同的是，MOG 大量密集于少突胶质细胞表面，MOG 抗体与细胞表面的 MOG 特异性结合，造成 MOG 构型发生改变，使少突胶质细胞丧失了其维持髓鞘形成、支持神经元的功能，形成 MOG 介导的病理改变。
在这种改变中没有像 AQO-4 那样有大量补体的参与介入，炎性反应没有较 AQP-4 介导的强烈，在动物实验中甚至发现 MOG 介导的炎症改变甚至有一定自我缓解的趋势。因而 MOG 阳性的类似 NMO 改变是一种少突细胞病。（如图）
图 6 MOG 介导的病理改变
3. MOG-ON 的诊断思路如何？
在 MOG-ON 的诊断中，第一步必须除外其它类型的视神经病变，如非动脉炎性缺血性视神经病变、压迫性、浸润性、外伤性、中毒性及营养代谢性、遗传性视神经病变等。
其中必须注意：1）常见累及视神经的中毒性疾病如甲醇中毒；2）易引起视神经损害的药物如乙胺丁醇等；3）线粒体病引起的急性视神经损害。第二步要排除感染性视神经炎，结合患者的脑脊液及实验室检查重点排除梅毒、结核、螺旋体、HIV 等易累及视神经的感染。
第三步必须除外自身免疫病引起的视神经炎，重点关注 ANA、ENA、dsDNA、ANCA 等指标以除外系统性红斑狼疮、干燥综合征、白塞病、结节病等引起的视神经炎。第四步要根据患者 ON 的临床特点、视神经 MR 特点、光相干断层扫描（OCT）特点并结合 AQP-4、MOG 等抗体检测判断是何种类型的视神经炎（IDON、NMO-ON、MOG-ON）。
4. 与 NMO-ON 相比，MOG-ON 的临床特点如何？
在许多国外 MOG 抗体相关 CNS 脱髓鞘病变临床研究中发现 ON、尤其是双侧同时受累的 ON 是最常见的临床发作形式，这些 ON 患者均呈现不同于 IDON 的发作形式，即双眼交替、单眼反复、双眼同时发作，且往往有严重的视力障碍。因而这些 MOG-ON 急性发作时的临床发作特点更类似于 NMO-ON。
文献报道 MOG-ON 患者经大剂量糖皮质激素冲击治疗后视力可以明显改善，恢复预后要明显好于 NMO-ON。此外 MOG-ON 男性患者比例高达 50%，远远高于在 NMO-ON 中的比例。
MS-ON | NMO-ON | MOG-ON | |
男女比例 | 女性多 | 女性多 | 男女相当 |
双侧同时或相继发作 | 少见 | 常见 | 常见 |
严重视力损害损害 | 少见 | 常见 | 常见 |
视神经 MR 特点 | 短节段、前段强化明显 | 长节段、后段强化明显 | 长节段、前段后段均明显强化 |
糖皮质激素治疗 | 可不用，或大剂量冲击迅速递减 | 大剂量激素缓慢递减联用免疫球蛋白或血浆置换 | 大剂量激素缓慢递减 |
恢复与预后 | 恢复迅速，预后良好 | 恢复缓慢，预后不佳 | 恢复迅速，预后良好 |
5. 与 NMO-ON 相比，MOG-ON 视神经 MR 的特点如何？
视神经 MR 是急性期诊断 NMO-ON 最有价值的辅助检查，视神经强化在视神经炎的急性期常见，尤其是发病 1 月内，强化可持续 3 个月。NMO-ON 视神经在 MR 上的强化较 MS-ON 具有明显的长节段特点，当视神经强化超过 40 mm 时，对于 NMO 的诊断具有一定特异性，并且这种长节段的强化在 NMO-ON 初发与复发中并无统计学差异。
当视神经强化超过 35 mm 时对 NMO-ON 的诊断特异性几乎为 100%。根据视神经 MR 三段分类法，MS-ON 几乎不累及后段，主要累及眶内段和管内段；而 NMO-ON 三段均可累及，在后段（即视交叉）累及率明显高于 MS-ON，全段强化更为常见。
因而 2016 年修订的 NMOSD 新诊断标准中引入了视神经 MR 这一检查手段，明确指出 NMOSD 的视神经病灶 ≥ 视神经长度的 1/2，并易累及视交叉（即后段）的特点。MOG-ON 视神经的强化形式相较于 MS-ON 更类似于 NMO-ON，表现为视神经长节段的强化，这种长节段强化可累及整个视神经全段，前段、眶内段累及的比例较 NMO-ON 多。
图 7 NMO-ON 与 MS-ON 视神经 MR 的比较
6. MOG 相关 CNS 脱髓鞘疾病的脑脊液改变如何？
MOG 相关 CNS 脱髓鞘疾病脑脊液呈非特异炎性反应，这种炎性改变的程度介于 MS 与 NMO 之间，细胞数可>50/ul（升高数值的具体区间有待进一步探索）， 蛋白可增高，但很少>1000 mg/L。部分患者急性期蛋白增高明显者可出现一过性头痛表现。
比较而言，NMO 患者脑脊液有时可出现剧烈的炎性反应，蛋白甚至可以超过 2000 mg/L。因此，MO-ONG 与 NMO-ON 这两类脱髓鞘性炎症往往在急性期会有一些脑膜炎性反应，诊断时必须注意，不要以此误诊为感染性病变。
7. MOG-ON 急性期治疗上与 NMO-ON、MS-ON 的差别？
区分不同类别的视神经炎对于治疗及预后的判断至关重要，尤其是急性期治疗，MS-ON 与 NMO-ON 在糖皮质激素的应用上有很大的差别。大量关于 MS-ON 的急性期治疗的 RCT 临床试验及荟萃分析已经证实：单次视神经炎发作后，即使未行治疗，视力也会有所恢复。
静脉注射甲泼尼龙方案（1000 mg/d，共 3 天，继以每天口服泼尼松 1 mg/kg，共 11 天，随后 3 天内泼尼松逐渐减量）可使视力恢复提前两周出现；但不会改变最终的视力恢复程度；在 2 年内可延缓 MS 的神经疾病症状和体征出现，但上述延缓效果在两年后消失。另外静脉注射有助于缓解眼周疼痛。
NMO-ON 的急性期治疗虽然缺乏高级别 RCT 的证据，但 2012EFNS 和 2014NIH 的治疗指南均推荐静脉注射甲泼尼龙 1000 mg 共 3-5 天，尤其是视神经恶化者，并建议缓慢减量以等待预防复发药物起效，联合应用血浆置换和免疫球蛋白能显著改善患者症状。
目前对于 MOG-ON 的急性期治疗暂无大样本研究资料，但鉴于其临床发作特点类似 NMO-ON，仍建议按 NMO-ON 治疗推荐治疗。
参考文献：
1. Douglas K.S et al Distinction between MOG antibody-positive and AQP4 antibody-positive NMO spectrum disorders Neurology 2014;82:474-481
2. Anne-Katrin P et al. Anti-MOG antibodies
are present in a subgroup of patients with a neuromyelitis optica phenotype Journal
of Neuroinflammation(2015)12:46
3. Patrick W et al. MOG cell-based assay detects non-MS patients with inflammatory neurologic disease Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2:e89
