血管性认知功能损害（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管因素引起的或与之伴随的认知功能损害。作为一组疾病，VCI的含义宽泛，病因和发病机制各异，病理学和临床表现也不尽相同，异质性较大。近年来的研究显示，皮质下缺血性脑血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD）是造成VCI的一个非常重要的原因，其导致的认知损害也是VCI中均质性较高和最常见的亚型，已逐渐受到越来越多的重视。
1 相关概念
SIVD是一组综合征，是以皮质下多发性腔隙性梗死和白质病变（white matter lesion，WML）为主要脑部损害，以小血管病变为主要病因的缺血性脑血管病。多隐匿起病或表现为轻微的躯体症状，临床症状可有运动和认知执行速度下降、构音障碍、情绪改变、日常生活能力减退、排尿障碍和步态异常等。SIVD包含了2种神经病理学和临床类型：腔隙状态和皮质下动脉硬化性白质脑病。另外，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）则被认为是一种单纯的SIVD。
但是，目前对SIVD的理解尚存在分歧，有些学者将其中的“D”等同于“痴呆”，或将两者联合起来称为皮质下缺血性脑血管病和（或）痴呆。此外，在应用中常与另外一术语——脑小血管病（small vessel disease，SVD）有所交叉，这在较大程度上是因为SVD是SIVD的主要病理学基础。SIVD之“皮质下”是指病变主要累及基底节、内囊、丘脑、放射冠、半卵圆中心等部位，并且有与病灶相对应的临床表现；“缺血性”是指脑部缺血性损害，包括完全性梗死（腔隙性梗死和微梗死）和不完全性梗死（脑深部白质病变）。腔隙性梗死在病理学标本上一般表现为直径1～15 mm的小腔洞，多位于壳核、尾状核、丘脑、脑桥、内囊、脑干以及半球白质等。多发性腔隙性脑梗死也被称为腔隙状态。反复低灌注区域的脑组织会发生弥漫性或局灶性白质病变，在组织学上表现为节段性脱髓鞘和反应性星形胶质细胞增生，部分可发现轴突断裂和神经胶质细胞残骸，伴有巨噬细胞浸润，也称为白质疏松（leukoaraiosis，LA）、白质改变（white matter change， WMC）等。但需要注意的是，相当一部分腔隙性梗死的病因是大动脉粥样硬化性狭窄造成的远端低灌注或斑块破裂引起的远端微栓子栓塞，而WML同样也可见于正常颅压脑积水以及部分遗传性或感染性脑疾病患者。
2 发病机制
SIVD的病理生理学改变包括血管壁增厚、血脑屏障功能受损、脑灌注下降、水肿、缺血、脱髓鞘、轴突脱失和胶质增生等。其发病机制目前尚不完全清楚，可能与额叶-皮质下环路、长连合纤维中断有关。如果腔隙性梗死或深部白质病变破坏额叶一皮质下环路就会导致认知损害。深部白质病变还可破坏额枕束、上纵束和扣带回等在神经元环路间交互连接的传导束，导致额叶执行功能障碍。Gold等在72名老年人中对腔隙状态和微血管机制与认知障碍的关系进行的研究显示，受试者均无明显神经原纤维缠结或大血管损害，证实了皮质下白质腔隙性梗死在发病机制中的重要性，但也提示皮质微梗死和淀粉样蛋白沉积等也有可能导致SIVD的认知损害。
3 神经心理学表现
3.1 认知功能改变
SIVD患者认知损害发生率较高。大量研究显示，SIVD的神经心理学特征主要包括精神运动速度减慢、注意力和执行功能下降。白质疏松和残疾研究（Leukoaraiosis and Disability Study，LADIS）对639名受试者进行了连续3年的临床和神经心理学评估，在基线时应用MRI标准选择SIVD患者，与其他受试者进行比较。结果显示，SIVD是最终发展为痴呆的重要危险因素，似乎更易导致精神运动速度衰退、执行功能障碍和全面认知功能下降。SIVD认知损害的主要特征之一是执行功能障碍。执行功能是个体在实现某一特定目标时，以灵活和优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制，包括计划、工作记忆、控制冲动、抑制、定势转移或心理灵活性以及动作产生和监控等一系列功能。与执行功能特别相关的具体环路有3个：前额叶背外侧环路、额叶眶面外侧环路和前扣带环路。Jokinen等的研究显示，执行功能障碍是SIVD患者最为突出的认知功能特征，但在思维速度、记忆或语言功能方面未见明显改变。
执行功能障碍可能影响编码和提取导致继发性记忆损害，而SIVD同时伴有的海马萎缩等变性病变也可能与记忆障碍相关。与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）相比，SIVD的记忆障碍较轻。Kandiah等的研究提示，轻度痴呆的SIVD患者在视空间技能、工作记忆和视觉运动速度方面较AD患者显著减退，而且更易出现抑郁，情景记忆和延迟回忆亦有差别。Epelbaum等对140例CADASIL患者进行了详细的临床、神经心理学和影像学分析，并应用自由和线索选择性提示测验测试语义记忆，结果发现其中31.4%的患者存在记忆障碍，自发回忆与皮质下缺血性损害程度相关，线索提示的敏感性降低则与海马萎缩等其他因素有关。一项大样本队列研究详细描述了SIVD患者的神经心理学特征：与其他类型的卒中患者相比，SIVD患者的认知功能在各个方面均减退，延迟记忆和执行功能尤为明显，即使对抑郁进行校正也对上述结果无影响；在校正颞叶萎缩后，执行功能仍然存在显著差异，提示执行功能障碍是SIVD患者最明显的认知改变，同时SIVD患者也显示出延迟记忆方面的缺陷。这可能是由于与执行功能相关的额叶一皮质下环路受到了皮质下病变的破坏。尽管执行功能障碍是SIVD的显著特征，但并非所有研究都认同执行功能在VCI临床表现中的重要性。一般而言，执行功能并不能鉴别SIVD与AD。Kramer等的研究显示，SIVD患者在记忆障碍方面存在异质性，近事记忆障碍提示患者伴有AD，由于卒中使患者原先存在的亚临床或未达到痴呆水平的认知损害显现或加重，AD的病理学进程可能会对SIVD患者的认知特征造成一定的影响。
3.2 抑郁
除认知损害外，SIVD患者较其他卒中患者更易出现抑郁。额叶-皮质下环路损害与人情感调节和认知功能相关，其损害能提高个体抑郁的易感性。因此，SIVD的抑郁症状往往伴有认知、注意和执行功能损害，易出现抑郁一执行功能障碍综合征，表现为精神运动迟缓、兴趣减少、自知力差、自罪感减少和明显的运动障碍。SIVD患者的痴呆与抑郁可以相互作用和相互影响，抗抑郁药的疗效有可能受到皮质下缺血的影响。Bella等对连续92例MRI显示白质损害或腔隙性梗死且伴有抑郁症状的老年患者进行汉密尔顿抑郁评分和Stroop色词关联测验，结果支持血管性抑郁的假说，认为SIVD患者执行功能障碍是抑郁症状预后不佳的显著独立预测因素，白质损害与认知损害和抗抑郁药疗效不佳相关。
3.3 神经心理学测验
常用的神经心理学量表可分为单项认知测验量表和成套认知测验量表2大类。目前最具影响的认知功能筛查工具是简易智能状态检查量表（Mini-Mental Status Examination，MMSE），可对认知损害进行筛查和评估，是痴呆筛查的首选量表。该量表评价耗时短（5-10 min），信度高，敏感性高，易于操作，常用来检测与AD关系密切的行为表现，也可用来区分痴呆的严重性。但由于受文化程度影响较大，缺乏对执行功能方面的检查，记忆力检查简单，因此其临床应用受到了一定的限制。
如前所述，执行功能障碍是SIVD的显著特征，并有助于评估和预测疾病预后。运用传统的以AD为模板的神经心理学量表对其进行评估已不适合。随着神经心理学的快速发展，目前的研究需要一些相对完善的敏感度和可信度高的VCI测查量表。2006年，美国国立神经疾病和卒中研究所（National Institute for Neurological Disorders and Stroke， NINDS）与加拿大卒中网（Canadian Stroke Network，CSN）组织本领域的专家提出了VCI神经心理评估草案，根据不同的使用目的推荐了60 min，30 min和5min等3种测验方案。60 min方案包括了执行/能动性、语言、视空间和记忆4个方面的推荐测验；30 min方案可作为可疑VCI患者的临床筛查工具；5 min方案则适用于快速筛查和（或）流行病学研究。该草案覆盖面广，同时包括了更多的执行功能测查项目，有助于鉴别VCI与AD。
VCI认知诊断标准需要灵敏度较高，以便达到早期发现和早期预防的目的，应对SIVD进行多个不同认知域的测试，以对所需了解的脑功能情况进行全面的定量评估，这可来源于对认知损害具有特异性的单个简短测试。目前，在VCI神经心理学研究中常遵循Bowler原则：针对性选用某些测验对不同认知域进行评估；重视对执行功能的测查。O'Sullivan等应用连线测验、数字符号测验、数字广度测验和语音流畅性测验组成简短的执行功能筛查量表，其识别SIVD认知损害的敏感性和特异性高达88%，显著优于MMSE。
4 神经影像学
CT和MRI，特别是MRI，对皮质下缺血性血管性痴呆的诊断具有重要作用。Fein等的研究显示，SIVD患者可能存在一定程度的海马和皮质萎缩。有学者认为，皮质下型VCI中的小血管性轻度认知损害与皮质下血管性痴呆的皮质萎缩存在显著差异，认知功能下降与前额叶背外侧和颞叶皮质的萎缩有关。对于WML与认知功能的关系，目前的研究结果存在矛盾。部分研究通过定量或定性技术显示脑白质病变的程度和部位与认知损害相关。Geerlings等报道，校正脑萎缩因素后，SIVD损害（白质病变和腔隙数量）与执行功能下降相关，但与记忆功能无关。Viswanathan等对147例CADASIL患者进行全脑平均表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）和脑实质分数（brain parenchymal fraction，BPF）等测定，多变量模型分析显示，腔隙性梗死体积、平均ADC、BPF，特别是脑萎缩，均为总体认知功能和生活能力的独立影响因素。Alves等对1995年至2006年期间发表的队列研究、横断面研究和病例对照研究进行了全面分析，以明确SIVD严重程度、认知状态与影像学表现之间的关系。结果表明，受损最重的认知域是执行、注意和记忆提取功能，并且与WML相关，因此WML是认知功能减退的独立危险因素。
功能神经影像学检查对SIVD病理生理学方面的研究优于结构性神经影像学，在痴呆患者出现结构性病理学改变之前即可发现异常，包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging， DTI）、质子磁共振波谱分析（1H magpetic resonance spectroscopy，1H-MRS）、单光子发射计算机体层摄影（single photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）等。
对CADASIL患者进行的DTI研究显示，T2信号异常或正常的白质及深部灰质的扩散参数均发生变化，即弥散系数增高和各向异性下降，提示除T2异常区外，患者正常脑区也存在超微组织结构的损害。Zhou等应用DTI柱状图进行的定量研究显示，SIVD患者全脑组织结构异常的数量和程度与临床认知功能下降程度存在密切联系。与常规MRI相比，DTI技术对SIVD患者早期认知损害更为可靠和敏感。
应用MRS对SIVD患者进行的研究显示，N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降主要见于额顶叶灰质，而且NAA与WML体积和梗死灶数量有关；AD主要表现为颞顶叶NAA下降。Nitkunan等对SIVD患者进行MRS和DTI检查，以探讨DTI参数异常的生物化学基础。结果显示，半卵圆中心NAA与平均弥散率（mean diffusivity，MD）呈显著负相关，与各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值呈显著正相关，且代谢异常与轴索丧失和认知损害相关。
SIVD存在的皮质代谢或血流降低能通过SPECT和PET等功能影像学检查进行检测。Shim等对2种SIVD亚型——腔隙状态和Binswanger病的局灶性脑血流量进行的研究显示，与健康对照组比较，2种SIVD亚型均存在双侧丘脑、扣带回、颞叶上回和海马回血流灌注降低，提示脑血流灌注异常可能是2种原因造成的SIVD的共性。Reed等进行的PET研究显示，皮质下腔隙性梗死可引起额叶代谢率降低，尤其是前额皮质，该区域代谢活性下降与执行功能下降独立相关。尽管如此，功能神经影像学检查在SIVD研究中的价值仍有待于扩大样本进一步探讨。
5 生物学标记物
生物学标记物检测对疾病的诊断具有重要价值，但由于VCI的病因复杂、临床表现多样和病理学缺乏特异性而进展缓慢，现有的一些研究的临床意义尚待明确。NINDS/CSN共识指出，脑脊液中的白蛋白指数目前是临床唯一推荐的检查，VCI患者通常增高，但无特异性，与AD存在重叠。神经纤丝轻链亚基（neurofilament light subunit，NFL）和Tau蛋白为正常骨架蛋白，能维持轴索的形状和大小，其脑脊液含量升高可用于识别轴突变性。近年来的研究显示，外周血中的一些炎性因子浓度变化也与AD和血管性痴呆（vascular dementia， VaD）存在一定的相关性，炎症反应可增高认知损害和痴呆的风险。Zuliani等的研究显示，VaD患者肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素（interleukin，IL）-6水平高于晚发性AD；VaD、晚发性AD和非痴呆卒中患者IL-1β水平显著高于对照组；VaD和晚发性AD患者TNF-α水平显著高于对照组。不过，炎性细胞因子能否作为早期VCI的诊断指标尚待进一步研究。此外，有学者检测了95例SVD患者和41名健康对照者的血浆同型半胱氨酸水平，结果显示，前者水平显著增高，且与临床表现和WML严重程度呈正相关。
6 结语
综上所述，SIVD是一种重要的VCI亚型，随着对其发病机制、临床表现、影像学改变的认识日益加深，为早期预防、早期诊断和早期治疗提供了广阔的应用前景，但在研究中仍然存在许多争议，需进行更加深入的研究。
