视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）为中枢神经系统自身免疫性疾病，临床表现可多种多样。面对 NMOSD 患者时，我们必须广泛地进行鉴别诊断，并熟知疾病发作的诱因。此外，NMOSD 患者常接受免疫抑制治疗，这也增加了其发生快速进展性感染的风险。
最近，来自美国加尼福尼亚大学神经科的 Restrepo 教授在 Neurology 杂志上报到了一例诱发因素可能为颅内细菌性感染的暴发性 NMO 病例，让我们来一起学习一下。
第一部分
49 岁女患，既往体健，出现左上肢麻木，并在数周内进展至所有肢体麻木。
初步实验室检查未见明显异常。患者随后出现进行性肢体无力，麻木仍持续存在。头 MRI 符合累及皮层白质与颈髓的非特异性脱髓鞘疾病表现。腰穿显示细胞数及分类均正常，微生物培养、革兰染色与寡克隆带均阴性。该患者诊断为多发性硬化，并接受特立氟胺（teriflunomide）治疗。
患者很快出现皮肤及关节疼痛、持续 22 天的顽固性呃逆、早饱及尿失禁。复查 MRI 再次显示脱髓鞘病灶，本次累及胸髓。患者的治疗方案改为醋酸格拉默（glatiramer acetate）。
八个月后，患者出现双侧视力下降，仅在强光下有光感。再次复查头 MRI 显示视交叉可见异常的 FLAIR 信号且增强有强化，符合球后视神经炎表现，该患者血清 AQP4 抗体 IgG 阳性，为 24.3u/mL（参考值为<1.6u/mL），考虑为 NMOSD。
目前 NMOSD 的诊断标准分为 AQP4-IgG 阳性与 AQP4-IgG 阴性两类。对于 AQP4-IgG 阳性患者，需要具有以下 NMOSD 核心临床症状中至少一条，即视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征（无法控制的呃逆/呕吐）、急性脑干综合征、症状性发作性睡病、大脑综合征伴有 NMOSD 特征性大脑病变。
本病例符合该诊断标准，因此予以患者血浆置换、利妥昔单抗及甲强龙治疗。
经治疗，患者的视力稍有改善，但四肢仍然麻木，在助行器帮助下可走 3 米左右。此时神经系统查体显示双侧瞳孔大，均 6 mm，光反射弱，窄基底步态，肌力正常，腱反射减弱（+）。
三月后，患者因视力下降加重并头痛 2 周再次来到急诊科。此时体温 35.9℃，血压 172/95 mmHg，心率 102bpm，呼吸 15 次/分，血氧饱和度 97%。患者昏睡状态，大声呼喊及疼痛刺激可唤醒。患者颈部屈曲，瞳孔光反射迟钝，上肢肌力 3 级，下肢肌力 0 级，双侧 Babinski 征正常。
头及脊髓 MRI 显示内囊、颈髓与胸髓多处增强病灶，符合活动性脱髓鞘改变（图 1）。很快，患者出现不稳定的室上性心动过速，经同步电复律治疗后转为窦性。
图 1 头与脊髓 MRI
A）比较入院前 12 周接受激素与血浆置换治疗后与入院时的 FLAIR 轴位图像，可知左侧中脑被盖与脑桥 FLAIR 高信号，符合活动性脱髓鞘病变。B）轴位 FLAIR 像显示脱髓鞘病变进展至胼胝体压部与体部。C）比较入院前 12 周的矢状位 T1 增强及入院当天与一周后的矢状位 T2 快速自旋回波像，可知颈髓存在多个强化病灶，并延伸至胸髓，住院期间脊髓的异常信号有所扩展并表现为 T2 高信号。
思考：
1. 根据病史及体格检查，鉴别诊断有哪些？
2. 下一步应安排哪些检查？
第二部分
该患者的鉴别诊断十分广泛，包括感染性、代谢性、神经系统、创伤性及免疫性病因。NMOSD 是一种罕见的严重的炎症性脱髓鞘性中枢神经系统自身免疫性疾病，特征为复发的视神经炎与脊髓炎。MRI 检查对 NMOSD 的诊断十分重要，可能发现大脑、视神经及脊髓病灶。
由于患者存在意识状态改变，及使用免疫抑制剂的病史，需要高度怀疑感染可能，因此进行了腰椎穿刺检查，结果提示为严重的细菌性脑膜炎（脑脊液化验结果见表 1）。
需注意的是，65.9% 的 NMOSD 患者在急性期至少出现一次脑脊液异常改变。最常见的为脑脊液多形核细胞增多，其次为蛋白水平增加。然而，目前尚没有报道 NMOSD 可导致严重的脑脊液细胞增多及糖减少。
表 1 住院期间的脑脊液结果
第 1 天 | 第 4 天 | 第 6 天 | 第 8 天 | |
脑脊液常规 | ||||
红细胞计数（个/mm3） | 2,000 | 8,000 | 125 | 2 |
白细胞计数（个/mm3） | 12,565 | 30,973 | 1,582 | 2 |
中心粒细胞百分比（%） | 92 | 97 | 96 | 51 |
淋巴细胞百分比（%） | 2 | 1 | 2 | 34 |
单核细胞百分比（%） | 6 | 2 | 2 | 15 |
脑脊液生化 | ||||
糖（mg/dL） | 10 | 10 | 12 | 74 |
蛋白（mg/dL） | 296 | 600 | 374 | 123 |
结合患者严重的临床表现，在腰穿前即启动了万古霉素、哌拉西林-他唑巴坦和阿昔洛韦治疗，脑脊液微生物学培养最终为阴性。一种新的探测细菌的方法为使用 16s rRNA 基因序列，其为一高度保守的序列，与每个细菌株特异匹配。随后使用 PCR 扩展 16s rRNA 基因序列，即可识别细菌病原体。本例患者使用 16s rRNA 基因检测未能发现致病菌。
在使用广谱抗生素后，患者复查的脑脊液细胞数高及血糖低明显好转（见表 1），故而怀疑本例患者可能为细菌性脑膜炎诱发了 NMO 复发。尽管中枢神经系统感染可导致 MRI 的异常改变，包括白质传导束受损，但该病例中脊髓易受累且表现为脱髓鞘改变提示为 NMO 复发。另外，尽管其脑脊液检查在抗生素治疗后好转，但其临床表现仍在恶化，这提示可能非感染性病因。
该患者后来复查血清抗 AQP4 抗体为 78.6 u/mL，超过初始诊断的 24.3 u/mL。此时，虽然 MRI 与 AQP4 抗体等提示 NMO 复发，但由于可能同时存在脑膜炎，是否应予以血浆置换及激素治疗存在争论。
最终患者接受了血浆置换治疗 3 天，鉴于其对抗菌药物浓度及其在脑脊液中的效力的潜在影响而停用。为了避免进一步的免疫抑制，暂未予以激素治疗。
数天后，尽管继续使用抗菌治疗，且脑脊液结果有所改善，但患者的临床症状仍在恶化。患者出现了莫氏 1 型房室传导阻滞，持续性低体温，且血压需依赖去甲肾上腺素维持。复查头 MRI 时，患者突发无脉性电活动，予以紧急抢救。后重新恢复脉搏，返回重症监护室予以气管插管及镇静。重新启动血浆置换治疗，但数天后患者因进展的脑水肿与颅内血肿而死亡。
思考：
1. 引起 NMOSD 复发的常见诱因有哪些？
2. 在同时存在脑膜炎与 NMO 复发的患者中激素如何应用？
第三部分
目前已知的可能导致 NMO 复发的因素包括病毒感染、疫苗接种及其他自身免疫性疾病发作。尽管细菌感染尚未作为 NMO 复发的诱因报道过，但本病例证明了细菌性感染可能可以诱发 NMO 复发。感染为 NMOSD 复发的诱因之一，但并未得到临床重视，对于伴有意识改变的 NMOSD 患者，建议进行包括腰椎穿刺在内的相关检查。
讨论
NMOSD 的表现可多种多样，通常为视神经炎及脊髓炎，也可存在 Lhermitte 征、放射性疼痛、肌阵挛、面部麻木、眩晕或小脑性震颤。NMOSD 的暴发性病程还可导致呼吸抑制与自主神经功能障碍，正如本病例所示。NMOSD 患者的呼吸抑制可能与脑干的脱髓鞘病变相关。
暴发性 NMOSD 的治疗为免疫抑制剂联合血浆置换。大剂量激素为其首选药物，但在脑膜炎中使用受限。在肺炎链球菌性脑膜炎的研究显示，当激素在首次使用抗生素更早期或同时使用时，可能导致致死率与致残率增加。然而，也有很多研究显示不论什么时候使用，激素并未加重细菌性脑膜炎预后。因此，当同时存在 NMO 与细菌性脑膜炎时，激素与广谱抗生素均应被考虑使用。
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