Nat Neurosci:神经元DNA双链断裂参与痴呆的发病

2013-04-09 14:50 来源:科学网 作者:
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海马神经元免疫染色

长期以来,科学家认为一种特殊的DNA损伤——DNA双链断裂(DSB)对脑细胞特别有害,是老年病如老年痴呆背后的主要推手。据物理学家组织网3月24日报道,最近,美国加利福尼亚大学旧金山分校格拉斯通研究所科学家发现,DSB实际上是一种常规的、非伤害性脑活动过程的一部分。这一发现有助于理解老年痴呆症背后的机制。他们还利用小鼠模型确定了两种治疗方案,能降低老年痴呆症中过高的DSB破坏。相关论文发表在24日的《自然·神经科学》上。

该论文指出,只要DSB是在严格控制之下并能及时修复,神经元中的DSB也是正常脑功能(如学习功能)的一部分。脑中淀粉样β蛋白积累会增加DSB神经元的数量并延迟其修复,普遍认为淀粉样β蛋白积累是老年痴呆症的主要原因。如能维持DNA损伤与修复之间的精确平衡或许就能恢复神经元的正常通讯功能,这对延缓老年痴呆症病情来说非常重要。

实验中,研究人员把小鼠分为两组,一组是模拟老年痴呆症的转基因小鼠,另一组是作为对照的健康小鼠,将它们放在新环境中。当小鼠开始探索新环境处理新信息时,它们的神经元变得兴奋,两小时后再将其送回熟悉环境,并检查它们神经元中的DSB标记。结果发现,对照组小鼠的DSB水平在它们探索新环境后立即增加,被送回熟悉环境后则下降;模拟老年痴呆症的转基因小鼠一开始就有更高的DSB水平,在神经元兴奋期间DSB水平继续上升,而DSB的修复过程则大大延迟。

“发现健康小鼠神经元中也有DSB让我们很惊讶。但神经兴奋和DSB之间关系密切,健康小鼠回到熟悉环境后这些DSB就被修复,这表明DSB是正常脑活动的一个主要部分。”论文第一作者、格拉斯通研究所兽医学博士后艾尔莎·萨博贝利说,“我们认为,这种‘损伤与修复’模式可能加速了从神经元DNA到蛋白质这一转换过程的迅速改变,从而帮助小鼠在新环境中学习,这一过程也涉及到记忆的形成。”

他们还用了两种治疗方案来中和DSB积累:第一种是给老年痴呆症模型小鼠用一种抗癫痫药左乙拉西坦(levetiracetam),该药已经美国食品和药物管理局(FDA)批准并已普遍使用,结果发现它们的DSB变少。此前研究证明,该药能改善小鼠模型和人类老年痴呆症早期阶段的神经元通讯和记忆能力。第二种方案是通过转基因使小鼠脑中缺少一种tau蛋白,这样能预防异常脑活动,也能预防DSB过量积累。

“单美国就有超过500万老年痴呆患者。目前还没有有效的方法来延缓、预防或遏止老年痴呆症,但我们的研究表明,一种常见药能帮助保护神经元免受老年痴呆症造成的某些伤害。”加利福尼亚大学旧金山分校神经科学与神经病学教授莉安娜·马克说,他们还将进一步探索治疗方案,深入理解DSB在学习与记忆及老年痴呆症造成的重要脑功能破坏中的作用。

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编辑: zhoudawei

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