煮酒论英雄:三谈双抗与单抗之争

2017-01-03 21:30 来源:丁香园 作者:首都医科大学宣武医院吴川杰
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先说一下本文的背景,一年多前,我曾写了一篇小文「华山论剑--再议双抗与单抗之争」,对急性脑卒中患者的双抗治疗与单抗治疗做了分析。当时的环境是大家在讨论双抗好还是单抗好。

时过境迁……

蓦然回首,忽然发现在多数医院的神经科,对急性缺血性脑血管病应用双抗似乎已经成为一种潜规则。不用双抗似乎会被人痛心疾首的认为你太业余了。

这似乎也验证了一个事实:我们似乎真的是非左即右。

今天我们依然只诉温暖不言殇,双抗不是不好,但是您真的用的好吗?

第一个问题是:我们为什么要双抗治疗?依据是什么?

这时候大多数人会说到 CHANCE 研究啊,没错,就是他

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通过对 5170 例 40 岁及以上的高危 TIA 或小卒中的患者研究结果表明,双重抗血小板治疗显著降低了 90d 卒中复发相对风险,幅度达 32%。而不增加出血风险。

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CHANCE 研究的 1 年随访结果显示双重抗血小板在治疗 1 年后仍有临床获益。

事实上,CHANCE 研究是一项相当严谨的研究,主要成果发表于 NEJM,我们以该研究来指导临床实践应该不会错。

但是,您知道吗?

CHANCE 研究是目前第一项,也是唯一一项证明双联抗血小板治疗能使急性缺血性脑血管病患者获益的大型临床研究。

在 CHANCE 研究前也有多项研究试图证明双抗治疗急性缺血性脑卒中更好,不幸的是这些研究都铩羽而归,以失败告终,比方说 FASTER 研究,比方说 MATCH 研究,比方说 SPS3 研究…

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这个是前几天刚刚公布的 COMPRESS 研究,依然的铩羽而归。

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一项不包含 CHANCE 研究的荟萃分析也表明双联抗血小板不优于阿司匹林单药治疗。

也就是说,我们目前临床上大为流行的双抗治疗,其理论循证支持依据就只有 CHANCE 研究了。

还是那句话,以 CHANCE 研究这样的 A 类证据为依据是没有错,但是您真的了解 CHANCE 研究吗?天天说到处讲 CHANCE 研究,您是否静下心来看过 CHANCE 研究的原文和 protocol?

我相信大多数人的答案是否定的,不信继续朝下看……您可以在心里回答一下我提出的一系列问题。

第二个问题:您在用双抗的时候是否考虑到只有发病 24 小时内的患者才适合用?

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这是 CHANCE 研究入组标准,明确写道,发病 24 小时内。回想一下,你给多少发病 24 小时后的患者用了双抗?您给这些患者用双抗的依据只能是自己的经验了吧。

目前没有研究表明发病 24 h 后的双联抗血小板治疗能够使患者获益。COMPRESS 研究中仅有 21.7 的患者在发病后 24 h 内给予双联抗血小板治疗,虽然总体试验结果为阴性,但是亚组分析结果提示 24 h 内双联抗血小板治疗较 24~48 h 内双联抗血小板治疗的卒中复发绝对风险下降 10.2%。

这提示了缺血性脑血管病早期复发风险高,对适宜的患者在发病后 24 h 内给予双联抗血小板治疗可能是患者获益的关键因素之一。

举个不很恰当的例子,有人告诉您从北京坐火车可以 2 个半小时到郑州。这个不假。但是您一定要知道如果要达到这样的结果,你必须是坐高铁,还要是最快的那班。千万不要天真的认为什么车都可以 2 个半小时从北京到郑州。

第三个问题:您给患者用双抗的时候,是否做到了波立维首次用 300 mg 的负荷剂量?

CHANCE 研究中明确规定双抗的方案是首次 300 mg,以后每天 75 mg。可不要认为这样做有风险或者无意义。

如果波立维起始剂量为 75 mg,其抗血小板聚集的作用需要 5~7 天的时间逐渐达到稳态。

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对健康成年人给予不同剂量的氯吡格雷,发现第 1 天给予 375 mg 负荷剂量氯吡格雷,随后 2~10 天给予 75 mg 氯吡格雷给药方案的抗血小板聚集作用在给药后 30 分钟后出现,60 分钟后达到 55%,5 小时候达到 80%,随后达到稳定状态;而不给予负荷剂量的治疗方案在给药后 24 小时的抗血小板聚集作用为 22%,持续给药后 5 天达到 48%。

由此可见,负荷剂量的氯吡格雷能够更快的达到抗血小板聚集的作用。SPS3 研究和 COMPRESS 研究中均未采用负荷剂量的氯吡格雷,因此可能在初次卒中后初期高复发的时间段内,氯吡格雷并未发挥有效的抗血小板聚集作用而导致实验的失败。

第四个问题:您是否知道,只有高复发风险的非心源性轻型卒中和 TIA 患者才适合双抗?

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CHANCE 研究中对轻型卒中的定义为随机化时 NIHSS ≤ 3 分,对高危卒中风险的 TIA 定义为随机化时 ABCD2 评分 ≥ 4 分。目前没有证据表明双联抗血小板治疗适用于 NIHSS>3 分的缺血性卒中患者和低危卒中风险的 TIA 患者。

其实 CHANCE 研究之所以能够得出不增加出血风险的结果,可能就是他没有把所有的卒中都纳入,而只是纳入了轻型卒中。

您是不是对相当多的 NIHSS>3 分的患者也双抗了?其实 NIHSS 评分超高 3 分是很容易的,您可以看看下面的简易 NIHSS 评分表。

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第五个问题:您用双抗的时间是否是 3 周?

CHANCE 研究中,双抗的应用时间是 3 周。

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那么您在依据 CHANCE 的时候是否按照其要求做呢?估计有人该拿 SAMMPRIS 研究说事了,SAMMPRIS 研究中可是对于症状性颅内动脉狭窄的患者,用了双抗优于放支架吧。

但是,请注意,事实上,SAMMPRIS 研究得出的是积极药物治疗优于支架,而并不是说双抗要比单抗好。

再说就说远了,其实 SAMMPRIS 研究中双抗只是积极药物治疗的很少一部分,SAMMPRIS 研究中药物治疗成功的关键在于其对卒中危险因素的控制十分严格,如果做不到这么严格的危险因素控制,我想也是达不到这样的结果的。

而 CHANCE 研究一直未被国外指南作为关键证据的原因之一就是其研究人群的危险因素控制不够,这也和我国的国情相符合。我在这里做个大胆的推测,是不是双抗更加适合于其他危险因素控制不佳的患者?我期待正在进行中的 POINT 研究能够给出答案。

看到这里,相信我没有说错吧,您是不是有点用双抗用过头了呢?

但是,估计还有人说了,我不按上面的条条框框用双抗,出发点是想不让卒中进展和病情加重。但是,事实上可能多数患者加不加重可能真的和您用不用双抗关系不大,该加重的即使双抗了可能依然会加重,没有加重的也可能并非用了双抗的缘故。

因为,之前真的有很多研究这么做过,不按这些条条框框来得出的结论都是双抗是无效的。如果您相信循证医学,您怎么理解呢?他们用双抗证明无效,您的双抗就会有效了吗?

这里我并不是否定人的主观能动性,但是医学发展是有时代局限性的。对于多数急性脑梗死,目前医学最有成绩的地方还是在发病 6 小时内的血管再通治疗,急性期的其他治疗,我们真的只能说正在路上。

换句话说,不是您水平不够,而是医学现在就发展到了这水平。

因此,严谨点说,可能您对大多数患者的双抗并没有起到您想要的结果,但是却可能增加了出血风险。

是不是这样,您说呢?

声明:以上言论为个人文献学习的过程,仅代表个人观点,不代表任何集体和官方观点,也不可作为任何证据!

编辑: 李晴

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