男性，77 岁，退休。四肢麻木疼痛不适，行走不稳 3 月。亚急性起病，进行性加重。四肢末端麻木疼痛不适，诉不能握笔，不能持筷。疼痛难忍，影响睡眠。行走不稳，步基宽，脚踩在鹅卵石上。无肌肉萎缩，无肉跳，无二便障碍。2014.4（2 年前）曾出现右侧颈部肿块，穿刺提示神经内分泌癌，两次 PET-CT 检查未提示明显病灶。之后颈部肿块自行消退。2015 年（1 年前）诊断为糖尿病，口服「阿卡波糖片」，血糖控制可。否认有重金属接触史。否认家族史。
体格检查：神清，颅神经（-）。四肢肌张力正常，双上肢肌力近端 5 级，远端 5-级，双下肢近端肌力 5-级、远端肌力 4+级，四肢腱反射（-）。手套袜套样浅感觉，位置觉减退。假性手足徐动征。感觉性共济失调步态，Romberg（+）。双下肢病理征（-）。
定位诊断思路见下图:
图 1 定位诊断思路
下面通过肌电图检查进一步明确受累范围及纤维类型
感觉传导速度
图 2 肌电图检查结果
神经传导测定结果分析：部分运动神经传导 CMAP 波幅略降低，被检感觉神经未引出。胫神经 H 发射未引出。提示多发性周围神经损害，感觉神经受累为主，感觉神经轴索或其神经元损害皆应考虑。与临床查体提示，周围神经病变，感觉受累重于运动相符。
定性诊断思路如下：
图 3 定性诊断思路
该患者临床表现为感觉性共济失调和神经病理性疼痛，结合辅助检查，临床诊断为副肿瘤综合征，感觉神经元病。患者未再复查 PET-CT。予丙种球蛋白和激素治疗，加巴喷丁和度洛西汀改善神经病理性疼痛，有一定程度改善。
最终诊断：副肿瘤综合征感觉神经元病
基于本病例的问题
1. 什么是感觉神经元病？
既然有运动神经元病，也存在感觉神经元病（sensory neuron disease ，SND or sensoryneuronopathy ，SNN or ganglionopathy）。它是一组疾病，以侵犯脊髓背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）为特征，由肿瘤、免疫异常、中毒、药物、感染、遗传等多种病因引起。
背根神经节为假单极脊神经节细胞，胞体直径 20～100µm，呈 T 型分支，分出周围突和中枢突。累及其轴索时，由近端向远端发展。按照神经传导性质不同，DRG 可分为两大类：大而浅的细胞，主要发出 Aβ和 Aδ纤维，传导本体感觉和触觉；小而深的细胞，占 60%～70%，发出 C 纤维，为无髓纤维，传导温度觉和痛觉。
2. 感觉神经元病的临床表现是什么？
该病较少见。多为亚急性起病，或者隐袭起病，进行性加重。
核心临床特征为感觉减退或缺失。起初多为非对称性分布，伴有感觉性共济失调，一般无肌力障碍。通常上肢重于下肢，具有非长度依赖性的特点。深浅感觉均可受累，上肢先受累，再向躯体、面部发展，最后出现步态异常和共济失调。
根据受累背根神经节的不同，临床表现不同。累及大感觉神经元，表现为感觉性共济失调，本体感觉障碍。累及小到中度感觉神经元，表现为阳性感觉症状，如疼痛，烧灼感，神经病理性疼痛和感觉过敏。自主神经受累则表现为体位性低血压，性功能障碍，胃肠道症状，假性肠梗阻或强直瞳孔等。
体征上可出现腱反射消失以及深浅感觉障碍，假性手足徐动，感觉性共济失调，Romberg 征阳性。
不同病因所导致的感觉神经元病有其特征，其中以特发性 SND 最为多见，占 50%。其次为副肿瘤性感觉神经元病（paraneoplastic sensory neuron diseases, PSND）。神经症状可为首发症状，早于原发肿瘤。推荐通过 PET-CT 筛查肿瘤。
在副肿瘤或免疫介导感觉神经元病中，易累及自主神经和周围运动神经轴索，还可累及其他系统，表现出原发肿瘤或基础疾病的症状和体征。中毒性感觉神经病，包括化疗药物、维生素以及重金属等，症状严重程度与药物蓄积剂量有关，深感觉障碍出现早，四肢腱反射消失，以跟腱反射消失最早。而特发性、遗传性 SND 多表现为慢性病程，可长达数十年之久。
3. 感觉神经元病的神经电生理特征是什么？在电生理上如何与感觉神经轴索损害鉴别？
感觉神经传导速度明显减慢，比如，正中神经和尺神经感觉神经动作电位（SNAP）波幅低于腓肠神经，上肢重于下肢，呈非长度依赖性，广泛性下降或消失，运动神经传导速度、幅度正常或轻度减慢。H 反射消失，体感诱发电位和痛觉诱发电位可有异常，提示背根神经节周围支或中央支的受损。有研究指出尺神经感觉-运动电位幅度比值<0.71，可用于区别其它多发神经病。定量感觉检查（quantitative sensory testing, QST）提示有温痛阈的异常。
感觉神经轴索损害符合长度依赖性特点。SNAP 波幅下降，远端重于近端。腓肠神经 SNAP 波幅低于正中神经和尺神经。体感诱发电位和痛觉诱发电位提示周围支受损。
当感觉神经元病进展到一定程度，SNAP 无法引出时，电生理无法进一步鉴别感觉神经元和感觉神经轴索损害。借助皮肤活检，有助于进一步诊断。
4. 感觉神经元病会有影像学异常吗？
由于背根神经节中央支受累，感觉神经元病可出现影像学异常。通过脊髓磁共振来评估大感觉神经元中枢投射变性的程度。各种病因所致感觉神经元病的脊髓后索可在 T2 加权像上出现高信号，增强无强化，尤其以颈段脊髓异常更为明显。Bao 等研究应用 MRI 序列多回波合并成像 (MEDIC) 和快速反转恢复序列 (T1RM) 可显示后根神经节和后柱高信号，脊髓前后径及颈 7 神经根直径减小，可用于早期诊断。
5. 感觉神经元病的诊断标准是怎样的？
2009 年由 Camdessanche 等根据病例-对照回顾分析提出。分为两个部分，A 部分为临床和神经电生理检查要点。共分为 5 个要点，2，3，4 三项要点合计分值即为 6.5 分，体现了该病非长度依赖性的特征。B 部分包括颈椎 MRI 检查。该诊断标准的灵敏度为 90.3%，特异度为 85.2%。（见表 1）。
表 1 感觉神经元病的诊断标准
SAP sensory action potentials 感觉动作电位
6. 感觉神经元病的发病机制是怎样的？
背根神经节周围血管内皮细胞间的紧密连接松散或缺如，为血－神经屏障薄弱处，易遭受有害因子的损害。抗体、炎症因子和毒素等容易通过该薄弱处，到达背根神经节。但 SND 的具体发病机制仍不明确。对于 PSND 而言，肿瘤细胞与宿主神经元存在共同交叉抗原而导致产生自身抗体，自身抗体可以通过体液免疫或细胞免疫发挥效应，最终造成宿主神经系统的损伤。
对于免疫性 SND 而言，T 淋巴细胞介导的免疫反应和炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF- α）在发病中起到重要作用。中毒性 SND 则和药物在背根神经节内蓄积，诱发细胞凋亡，形成神经毒性有关。
7. 神经元抗体在诊断 PSND 中的价值如何？
神经元抗体目前主要包括 6 种：Hu、Ri、Yo、Ma2/Ta、Amphiphysin 和 CV2。PSNDS 是副肿瘤综合征之一，其他还包括副肿瘤性小脑变性，副肿瘤性边缘叶脑炎，副肿瘤性脑脊髓炎、副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵挛、副肿瘤性僵人综合征等。
抗 Hu 抗体，又称为抗神经元核抗体 1 型，最为常见。其靶抗原存在于神经细胞核、神经内分泌细胞、小细胞肺癌和神经母细胞瘤中。最常见于小细胞肺癌伴发感觉神经元病和脑脊髓炎。研究表明 Hu 抗体对于 PSND 的诊断灵敏度高达 82%，特异度高达 99%。但其滴度与肿瘤的预后没有相关性。
Ri 又称为抗神经元核抗体 2 型，其靶抗原局限在中枢神经系统神经细胞核中表达，见于乳腺癌、小细胞肺癌伴发斜视性眼阵挛肌阵挛。抗 Yo 抗体，又称为抗浦肯野细胞抗体 1 型，抗原在小脑浦肯野细胞中表达，常见于妇科肿瘤、乳腺癌伴发小脑变性。抗 Ma2/Ta 抗体，抗原存在于神经元细胞核和细胞质中，最常见于睾丸癌伴发脑炎。
抗 Amphiphysin 抗体主要识别神经元突触囊泡，可在僵人综合征患者中检测出。可见于乳腺癌，小细胞肺癌。抗 CV2 抗体，又称为抗 CRMP5 抗体，抗原是 CRMP5 蛋白（collapsing response mediator protein5），存在于脑白质中的少突胶质细胞，对应的副肿瘤综合征包括边缘叶脑炎，脑脊髓炎等。可见于小细胞肺癌，胸腺瘤中。
总之，神经元抗体，副肿瘤综合症，肿瘤三者之间均为「一对多」的关系。见表 2
表 2 神经元抗体，副肿瘤综合症，肿瘤三者关系简表
神经元抗体 | 副肿瘤综合征 | 最常见肿瘤 |
抗 Hu 抗体 | 感觉神经元病，脑脊髓炎 | 小细胞肺癌，成神经细胞癌 |
抗 Ri 抗体 | 斜视性眼阵挛肌阵挛综合征 | 乳腺癌，小细胞肺癌 |
抗 Yo 抗体 | 小脑变性 | 妇科肿瘤，乳腺癌 |
抗 Ma2/Ta 抗体 | 脑干炎，边缘性脑炎 | 睾丸癌 |
抗 Amphiphysin 抗体 | 僵人综合征 | 乳腺癌，小细胞肺癌 |
抗 CV2 抗体 | 边缘性脑炎 | 小细胞肺癌，胸腺瘤 |
8. 什么是神经内分泌肿瘤？
神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的 2/3 左右。其最重要的肿瘤标志物为嗜铬素 A(ChromograninA,CgA), 可用于诊断和随访。
根据病理，神经内分泌肿瘤可分为神经内分泌瘤，神经内分泌癌，混合性神经内分泌癌。所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的。治疗手段包括手术（根治或姑息）以及药物治疗。预后与肿瘤的大小，发病部位，分级和分期有关，分化好的神经内分泌瘤生存期 3-20 年，分化差的神经内分泌癌生存期 10 个月左右。
9. 感觉神经元病的预后怎么样？
感觉神经元病的治疗基于不同的病因，总体预后欠佳。对于副肿瘤相关的感觉神经元病，发现潜在的肿瘤，并给予相应处理，可在一定程度上改善症状。副肿瘤或自身免疫相关的感觉神经病，可试用激素，免疫球蛋白和免疫抑制剂，部分病例可一定程度缓解。对维生素相关的感觉神经病，可减少维生素 B6 的摄入，并补充维生素 E。对化疗药物相关的感觉神经元病，可根据情况停用化疗药物，并应用神经营养药物。对遗传性感觉神经元病，目前尚无有效的治疗。
参考文献
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Camdessanché JP, Jousserand G, Ferraud K, Vial C, Petiot P, Honnorat J, Antoine JC.Camdessanché JP.Thepattern and diagnostic criteria of sensory neuronopathy: a case-control study.Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1723-33.
Antoine JC, Robert-Varvat F, Maisonobe T, Créange A, Franques J, Mathis S, Delmont E, Kuntzer T, Lefaucheur JP, Pouget J, Viala K, Desnuelle C, Echaniz-Laguna A, Rotolo F, Camdessanché JP; French CIDP study group.Testingthe validity of a set of diagnostic criteria for sensory neuronopathies: afrancophone collaborative study.J Neurol. 2014,261(11):2093-100.
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作者：上海市静安区中心医院神经内科 王蓓
