精准医疗之:帕金森病的「鸡尾酒疗法」

2017-02-19 15:30 来源:丁香园 作者:幸福的味道
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帕金森病(PD)是一种常见的中老年人群神经退行性疾病。目前已有的治疗药物仅仅是针对症状治疗,而能够阻止或逆转疾病病程的疾病修饰治疗药物的开发多以失败而告终。近期,Nature Reviews Neurology 杂志发表了由美国学者 Alberto 等撰写的一篇综述,提出了在精准医疗背景下疾病修饰治疗的新理念。

帕金森病:不是一种单一的疾病

帕金森病不是一种单一的疾病,而是由不同的临床、病理学和基因亚型组成。传统意义上,PD 包括两种主要的临床运动亚型,即震颤为主型和姿势不稳(PIGD)型。

与 PIGD 型相比,震颤为主型 PD 患者疾病进展较慢,发生痴呆的风险也较低。在 PD 的病理机制方面也存在显著的异质性,包括α-突触核蛋白和其他的病理蛋白(tau 蛋白、TDP-43 等)。而α-突触核蛋白不仅仅部分在中枢神经系统,在胃肠道以及外周神经系统中也有分布。携带同一种基因突变的患者在临床上也可表现为不同的疾病和病理亚型。

这些复杂的异质性增加了 PD 疾病修饰治疗药物研发的难度。因此,笔者认为,目前针对单一病理机制的疾病修饰治疗药物,忽略了其内在的病理和基因亚型的异质性,不能够阻止疾病的进展。

MDS 最新的 PD 的临床诊断标准和临床前期诊断标准,在部分程度上考虑了 PD 疾病的异质性。近期,Berg 教授等提出新的 PD 诊断等级理论,包括:临床等级、病理等级和基因分子等级,每个诊断等级包括三中不同程度的诊断准确性(见图 1)。

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图 1. PD 诊断等级示意图。a,b,c 分别表示临床等级、病理等级和基因分子等级,在每个等级类别中,越靠近圆心表示诊断准确的可能性越高。d 为完美的 PD 诊断模型,包括必须符合 PD 临床诊断标准,具有α-突触核蛋白病理改变以及 PD 相关致病基因

精准医疗:鸡尾酒式疾病修饰治疗

在精准医疗的背景下重新考虑 PD 疾病修饰治疗,需要同时考虑到患者临床、病理和基因分子学三方面的特征,对每一例患者进行鸡尾酒式联合用药(图 2)。

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图 2. 网络式精准用药。综合考虑 PD 患者临床、病理、基因特征进行患者分类:a. 运动为主的 PD 亚型;b. 病理为主的 PD 亚型;c. 基因分子为主的 PD 亚型。每个同心圆中不同大小的圆圈以及颜色的深浅代表临床、病理和基因在各个亚型患者中发挥的重要性大小,据此来进行个体化的精准医疗用药(鸡尾酒式联合用药)

而对 PD 患者进行分型对开发靶向精准疾病修饰治疗药物十分关键,需要结合患者众多临床、基因和分子学特征(图 3/4)进行综合征考虑。

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图 3/4. PD 的临床和基因/病理学分型特征

总结

帕金森病是一种包含其他多种相关疾病的综合征,具有不同的临床、病理、基因亚型。更加精细化的分型可有助于 PD 疾病修饰治疗药物的研发。未来的进一步研究需要考虑 PD 患者潜在致病机制的差异化。

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编辑: 沈亮亮

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