患者，男，32 岁，因「精神行为异常 6 年，伴智能减退，肢体抽搐 2 月」入院。患者 6 年前因工作不顺出现情绪低落，寡言少语，对生活失去兴趣，无正常工作，4 年前患者出现性格改变，精神行为异常，自我感觉良好，自吹自擂，无缘由请客吃饭，购物消费不计成本，患者就诊于精神科，考虑为「双相障碍」可能，口服奥氮平，氟西汀，氯硝安定等药物后症状稍有好转，但精神状况仍不稳定，无法正常工作。
2 月前患者开始出现肢体抽搐，主要表现为头部和上肢向一侧抽动, 无意识障碍, 无大小便失禁, 持续 1～2 分钟后自行可缓解, 每天最多可发作 3～4 次。伴记忆力减退、计算力下降、无法与人正常交流，说话逻辑性下降，生活不能自理。发病过程中无肢体无力、感觉异常；无发热、头痛、肢体震颤、行走不稳。否认家族史，否认毒物接触史，否认不良嗜好。
体格检查：神志清楚，反应迟钝，构音清楚，言语尚流利，语言理解能力差，对答不切题，定时、定向障碍。记忆力、计算力减退，任务执行功能下降，画图不能，MMSE10 分。左侧瞳孔直径 3 mm，右侧瞳孔 2 mm，瞳孔边缘不规则，双侧瞳孔对光反射消失，调节反射正常。眼球位置居中，眼球各向活动可，无眼震；其余颅神经（-）。颈软，双侧肢体肌力 5 级，四肢腱反射对称（++），双侧巴氏征（-）。行走步态正常，Romberg 征（-），脑膜刺激征（-）。
定位诊断思路见下图:
图 1 定位诊断思路
为了验证对定位诊断的推测，首选检查应该是头颅 MRI，以明确脑部的结构性损害是否符合临床推测，抑或可进一步提供亚临床病变的支持。头颅 MRI（图 2）提示脑萎缩伴脑室扩大和脑白质多发异常信号，T2W、FLAIR 呈高信号，DWI 弥散受限不明显。结合临床+影像结果，患者的定位诊断为皮层、中脑和脑白质多发病变。
图 2 头颅 MRI
定性诊断思路如下：
图 3 定性诊断思路
患者血常规，肝肾功能，电解质，叶酸，维生素 B12，甲状腺功能，自身抗体，均正常。血自身免疫脑炎，副肿瘤抗体阴性；脑脊液：葡萄糖 3.51 mmol/L, 脑脊液蛋白 695 mg/L, 细胞数 3 x106/L；自身免疫脑炎抗体阴性；脑脊液 IgG 合成指数显著升高（4.56），脑脊液可见多条 IgG 寡克隆条带，血未见寡克隆区带。血 RPR++++阳性（1:64），血 TP 抗体阳性；脑脊液 RPR++++阳性，脑脊液 TP 抗体阳性。脑电图提示广泛慢波，伴尖波。
最终诊断：神经梅毒
基于该病例的问题：
1. 神经梅毒为什么被称作「伟大的模仿者」（great imitator）？
神经梅毒可发生在梅毒感染后的任何时期，而绝非三期梅毒的特征性表现。在梅毒感染早期，超过 20% 的无症状患者的脑脊液中即可发现梅毒螺旋体。如果机体无法将梅毒螺旋体完全清除，早期可表现为无症状性神经梅毒，后期会逐步进展为症状性神经梅毒。早期病灶可局限在神经系统间质结构，表现为脑脊膜炎，梅毒性血管炎；疾病后期梅毒螺旋体逐步侵入神经系统实质结构，表现为梅毒相关性脑炎，脊髓炎。
由于梅毒螺旋侵袭力极强，几乎可以侵犯神经系统的任何结构，因此神经梅毒的症状学极为复杂，可表现为脑血管病，脑脊膜炎，脑脊髓炎，神经系统占位性病变，以及各种类型的周围神经病。梅毒螺旋体的致病机制即包括病菌本身的侵袭作用，又包括病菌诱发的自身免疫反应，以及病灶本身的占位效应，这导致神经梅毒的病程演变的复杂多变，可以累及血管结构超急性起病，也可表现为缓慢进展的慢性病程，也可在短期内急性进行性加重。
神经梅毒临床表现复杂，病情演变特点多样，常以各种不同的面目出现在各类疾病的鉴别诊断中，不愧为「伟大的模仿者」。
表 1 神经梅毒临床表现及鉴别诊断
临床类型 | 临床综合征 | 鉴别诊断 |
脑血管型 | 短暂性脑缺血发作 | 动脉粥样硬化，结核性血管炎，病毒性血管炎，免疫相关性血管炎 |
缺血性卒中 | ||
出血性卒中 | ||
脑脊膜炎型 | 脑膜炎 | 结核性脑膜炎，病毒性脑膜炎，真菌性脑膜炎 |
脑炎型 | 精神行为异常 | 精神分裂症，抑郁症，狂躁症 CJD，病毒性脑炎，自身免疫性脑炎 |
认知功能障碍 | ||
头晕头痛 | ||
癫痫 | ||
帕金森综合征 | 锥体外系疾病 | |
小脑性共济失调 | ||
脊髓炎型 | 脊髓痨 | 亚急性联合变性 |
树胶肿 | 颅内树胶肿 | 颅内肿瘤，脑脓肿，脊髓肿瘤 |
脊髓树胶肿 | ||
周围神经型 | 动眼神经麻痹 | 动脉瘤，糖尿病动眼神经麻痹 |
多数单神经病 | 血管炎性周围神经病 | |
急性多发性神经病 | 格林巴利综合征 | |
慢性多发性神经病 | CIDP |
2. 神经梅毒是如何成为「伟大的模仿者」的？
螺旋体是一种介于细胞和原虫的单细胞生物，呈细长的螺旋状，具有精细的运动结构，与运动和趋化功能相关的基因占整个基因组的 6%，远高于普通细菌，因此具有很强的活动和侵袭能力，梅毒螺旋体几乎可以入侵到神经系统的任何部位。螺旋体侵入神经系统后可通过多种机制逃避免疫系统的清除：分泌唾液酸酶，降解组织周围的唾液酸，使病灶难以局限，导致螺旋体不断蔓延播散；形成生物膜，逃避免疫细胞的攻击；不断变换表达不同的细胞表面脂蛋白导致抗原转换，逃避体液免疫的攻击。
除了螺旋体本身的侵袭作用，其诱发的免疫和炎症反应也是组织损伤的重要原因。螺旋体细胞表面的脂蛋白有很强的抗原性，可诱发严重的免疫反应和炎症反应，这可导致病情在短时间内进行性加重。免疫反应常可导致继发的神经组织损伤，多数神经梅毒患者都有轻到中度的脑萎缩。梅毒螺旋体破坏后释放的蛋白可独立的诱发免疫反应，即使在螺旋体清除后，仍可持续诱导慢性炎症反应。
B 细胞和 T 细胞共同参与介导了梅毒相关的的免疫反应，体液免疫在其中发挥这主要作用，神经梅毒患者的脑脊液中常可发现寡克隆区带和鞘内合成，此外脑脊液中 B 细胞趋化因子如 CXCL13 也常升高。梅毒螺旋体侵袭力强，可导致广泛的神经结构损伤，加之其发病机制复杂，病情演变特点多样，是使其成为「伟大的模仿者」的主要原因。
图 4 早期梅毒的免疫反应机制
3. 何为阿－罗瞳孔？
阿－罗瞳孔，又称瞳孔对光调节反射分离（light-near dissociation），指双侧瞳孔对光反射消失，而调节反射正常，同时可伴有双侧瞳孔缩小，不等大，边缘不规则。
目前认为阿罗瞳孔的病变位置在双侧的中脑顶盖前核，顶盖前核是对光反射的中继站，双侧顶盖前核的损伤会导致双侧瞳孔的直接和间接对光反射均消失。而调节反射的中继站位于双侧枕叶皮层的视觉中枢，因此顶盖前核病变不会导致调节反射异常。
在前青霉素时代，阿－罗瞳孔一度被认为是神经梅毒的特有体征，甚至被称作「妓女的瞳孔」（prostitute’s pupil），但近年来发现阿－罗瞳孔可出现在多种疾病中，如多发性硬化，wernicke 脑病，神经结节病，糖尿病等。阿－罗瞳孔虽非神经梅毒的特有体征，但仍对其诊断又重要提示意义。
4. 神经梅毒的影像学有何特点？
呈现明显的「同病异像」约 2/3 的神经梅毒患者 MRI 表现阴性。不同临床表型的神经梅毒患者影像学表现不同，脑实质型患者以弥漫性脑萎缩最为常见，部分患者表现为额叶和颞叶的局灶性萎缩，脑萎缩与神经细胞的坏死丢失有关，是患者认知功能损害的主要原因之一；其次是双侧颞叶和额叶底部 T2/flair 上高信号，常被误诊为单疱脑炎，自身免疫脑炎，但前者常因脑萎缩而伴有侧脑室前角增宽，后两者早期以侧脑室前脚肿胀多见，颞叶和额叶病变与患者精神症状相关；
此外还可表现为多发的白质和胼胝体的异常信号，正如本例所呈现的影像学表现一样。
局灶或多发的脑梗塞是脑膜血管型最常见的影像学表现；梅毒螺旋体易侵犯大动脉和中动脉，导致动脉炎发生，可表现为血管壁的强化；慢性脑膜炎可导致脑膜增厚，分泌物增多和淋巴细胞浸润，在影像学上可表现为局灶或弥漫的脑膜强化。以胸髓为主的长节段异常信号是脊髓型最常见的影像学表现，部分患者病灶会局限在后索，在少数患者，可发现脊髓表面的结节状强化灶。
5. 神经梅毒诊断标准是什么？
诊断神经梅毒没有金标准，需要结合临床表现，血清学特点和脑脊液特点综合判断。Christina M. Marra 2015 年在 Neurology Continuum 发表的一篇综述文章推荐如下诊断标准可供参考：
无症状神经梅毒
血清 TPPA 阳性+脑脊液 VDRL 阳性；
如果脑脊液 VDRL（Venereal Disease Research Laboratory）阴性，则需要满足脑脊液 TPPA 阳性和以下任何一项：
1. 非 HIV 感染者：脑脊液白细胞>5/μL 或脑脊液蛋白>45 mg/dl。
2.HIV 感染者如果外周血 CD4+细胞<200/μL，血浆 HIV RNA 阴性，且在接受抗病毒治疗需满足：脑脊液白细胞>5/μL。
3. HIV 感染者如果外周血 CD4+细胞>200/μL 或血浆 HIV RNA 阳性 或接受抗病毒治疗需满足：CSF-FTA-ABS（fluorescent treponemal antibodyabsorption）阳性 并且脑脊液白细胞 >20/μL。
症状性神经梅毒
血清 TPPA 阳性＋神经梅毒的症状和体征＋脑脊液 VDRL 阳性或脑脊液白细胞>5/μL 或脑脊液蛋白>45 mg/dl
6. 神经梅毒的治疗和预后如何？
梅毒螺旋体一旦侵入机体，在早期即可出现在患者的脑脊液中，梅毒螺旋体在抗生素的作用下可停止复制进入休眠状态，经历漫长的潜伏状态后重新进入细胞周期导致发病，因此即使早期及时给予足量的青霉素治疗，仍无法完全预防远期神经梅毒的发生。
神经梅毒一经确诊，青霉素仍然是一线治疗，建议每天予青霉素 1800-2400 万单位静脉滴注，连续治疗 10～14 天；或肌注普鲁卡因青霉素（每天 2.4 百万单位）并联合口服丙磺舒（500 mg，每天 4 次）治疗 10～14 天。
对青霉素过敏的患者可考虑静脉注射头孢曲松（每天 2 g，连续治疗 10～14 天）。对无法接受青霉素和头孢曲松治疗的患者可考虑口服多西环素（200 mg，每天两次，连续治疗 28 天）替代。脑脊液白细胞，脑脊液 RPR 一般在治疗后 4 个月恢复正常或明显下降。脑脊液蛋白恢复最慢，在其它指标恢复正常后蛋白仍可持续增高，因此一般不用脑脊液蛋白来判断治疗效果。
建议在治疗后 3 个月，6 个月，12 个月复查脑脊液，如果治疗后 6 个月脑脊液细胞没有恢复正常，或治疗 1 年后脑脊液 RPR 没有下降 4 倍（如果起始滴度为 1:2，RPR 需为阴性），建议重新治疗。不同临床表型的神经梅毒预后不同，单纯脑膜炎性患者可完全恢复正常，血管炎型患者常会遗留一定程度的脑血管病后遗症，麻痹性痴呆和脊髓痨虽经积极治疗仍会引起不同程度的认知功能障碍和感觉性共济失调而导致残疾。
参考文献
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