近期，Neurology 杂志发表了一例由意大利学者 Silvia 等报道的反复跌倒的青年女性患者，经过详细的体检检查以及推理过程，最终明确了病因。
病例简介
35 岁女性患者，主因二十多年反复发作的意外跌倒病史来诊。患者的跌倒通常发生在意料之外突然的刺激之下。患者发作前会感觉双腿发僵，意识清楚。患者的症状在冬季加重，在睡眠时消失。患者在出生后的第一年内出现全身性的短暂性肌张力增加，轻度的运动发育迟缓，在 8 岁时出现过左侧髌骨脱位。
患者父母及兄弟身体健康。患者有一 3 岁的儿子，先天性 T12L1 椎体融合病史，腹股沟疝病史（已行手术矫正），出生时有轻度的肌张力增高。
神经系统检查显示患者四肢轻度肌张力增高，深反射亢进。头后仰反射阳性（敲击患者鼻根部出现突然且强烈的头部后仰动作）突然和大声地鼓掌可诱发和加重惊跳反射，即出现眼轮匝肌广泛的收缩和上下肢屈曲和强直。患者步行时为宽基底蹒跚样步态。
思考一
1. 基于患者目前临床表现，神经系统哪些部分可能受累？
2. 患者的鉴别诊断有哪些？
鉴别诊断思路
患者表现为惊跳反射异常，脑干尾侧网状核（RPC）被认为是产生惊跳反射的核团。在正常人中，惊跳反射可迅速习惯化，在重复 4-6 次刺激后消失。
许多疾病可出现惊跳反射异常，包括：
1）惊跳诱导的癫痫：但本例患者发作过程中意识清醒，且无显著的大运动发育迟缓，故可排除；
2）僵人综合征（SPS）：SPS 患者可出现惊跳诱导的肌肉痉挛和强直，且患者的症状仅在睡眠和使用全麻药物时消失，通常伴有自身免疫性抗体阳性。
3）神经精神疾病中也常出现惊跳反射异常以及惊跳诱导的抽搐、污言秽语和行为异常。
4）「过度惊骇（hyperekplexia）」：是一种遗传性疾病，其症状包括惊跳反射异常，表现为出生后的前几年全身短暂性强直和危及生命的呼吸暂停。其他的诊断标准包括对意外的刺激出现过度的惊跳反射，通常会导致患者向前摔倒，但不伴有意识丧失。额外的支持性特征包括先天性腹股沟疝或脐疝、髋骨错位、周期性睡眠期肢体运动和肌阵挛。大部分患者智力水平正常。
综上，结合病史可知本例患者符合过度惊骇的诊断特征。
过度惊骇是由于抗甘氨酸受体（GlyR）遗传性或散发性突变所致。GlyR 大多在脑干尾状核和脊髓表达，尤其是 RPC 部位。此外，GLRA1 和 Arg271 Gln 基因突变和也与该病相关。
思考二
1. 如何对患者进行下一步管理？
2. 下列哪种治疗显示最有效？
进一步检查及治疗策略
脑和脊髓对比增强 MRI 显示先天性低位小脑扁桃体。基因检测证实 Arg271 Gln 杂合子突变，患者父母及兄弟检测阴性，但其 3 岁的儿子检测结果阳性。
给予患者氯硝西泮 0.625 mg/天治疗，逐渐增加至 1.25 mg/天。同时给予物理治疗，以改善躯干和肢体稳定性。在诊断后 2-4 个月后，患者症状有显著改善，检查时不再出现头后仰反射。患者生活质量也显著改善，并且可以重新开始工作。
分析讨论
本例患者无家族史且儿童期无症状，这给患者诊断造成了一定的难度。详细的病史采集和神经系统体格检查有助于明确患者的诊断，尤其是新生儿和儿童期病史。在过度惊骇的患者中，实验室检查、MRI 和 EEG 检查通常正常。此外，应尤其注意排除副肿瘤综合征的可能，因为肿瘤也可能使患者产生抗 GABA 能和谷氨酸能系统的抗体。
通常采用苯二氮卓类药物，尤其是氯硝西泮来治疗该病，可代偿脑干 GABA 能通路缺陷，增强患者在惊跳反射时的保护反应。起始剂量为 0.5 mg，qd；最大剂量可增加至 6 mg，qd。治疗还包括控制危及生命的新生儿窒息危象。所有患者都需要接受物理治疗，以增加肌肉灵活性，预防摔倒。需要对患者进行定期随访调整药物剂量。
也有少量病例报道显示氟西汀、丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英治疗也有获益。小鼠实验研究显示，丙泊酚也可特异性与甘氨酸受体突变结合，增加其传导性，这为特异性靶点药物的开发提供了可能。
