女性，43 岁，个体经营。肢体抖动、动作迟缓、僵硬感 6 年余；异动 1 年。起病初为左手不自主抖动（37 岁），3 月后出现双下肢不自主抖动；一年后（38 岁）出现左下肢动作笨拙、迟缓、行走拖步、伴有明显僵硬感。病情逐渐加重，三年后（40 岁）表现为四肢静止性震颤、动作迟缓、僵硬，于华山医院神经内科就诊，诊断为帕金森病（早发型），启动药物治疗。
考虑患者年轻且运动症状不严重给予普拉克索等药物治疗，症状得以改善；随病情发展，几年内逐渐添加美多芭（左旋多巴/苄丝肼 200 mg/50 mg）、苯海索等药物治疗。患者治疗初症状改善明显，药物治疗 3 年后（43 岁）即出现了运动症状波动（疗效减退、「开关」）和显著的异动（服药后加重，药效消失时也存在），予添加金刚烷胺等治疗。
然而，药物治疗效果无法满足患者需求，再次就诊。病史中有睡眠改善情况，晨起后症状改善约 30 分钟；无嗅觉减退主诉；便秘 3 年余；无睡眠中梦多、讲梦话、梦境演绎等行为；生病后有抑郁焦虑情绪；二便无殊。既往史无特殊；否认除草剂、杀虫剂接触史；否认有遗传病家族史。
体格检查：卧位血压 120/80 mmHg， 立位血压 118/78 mmHg。神志清，精神可，查体合作。定向力、记忆力和计算力未见明显异常。「面具」脸、瞬目减少；言语语调低、音量小、吐词尚清，对答切题。眼球各向活动可，余颅神经未见阳性体征。四肢肌力 5 级，腱反射（++），四肢肌张力铅管样升高，病理征未及。深浅感觉及皮层觉未见明显异常。双下肢静止性震颤（＋）；面部及上肢可见异动；手指捏合、握拳、旋转动作迟缓；双下肢动作迟缓；行走时手臂连带动作减少，未见冻结步态；后拉试验不能保持平衡。
定位诊断思路见下图:
定性诊断思路如下图：
患者中年女性，偏侧隐袭起病，慢性病程，进行性进展，神经退行性疾病需首先考虑。患者核心表现为帕金森症候群，存在①肢体不对称性静止性震颤、②明确显著的多巴胺能药物疗效、③出现左旋多巴诱导的异动症等三项支持帕金森病诊断的证据，未见提示帕金森综合征或叠加综合征的、或否定帕金森病诊断的排除项或警示项，其诊断为临床确诊的帕金森病，因其起病年龄为 37 岁，诊断为临床确诊的帕金森病（早发型）。
患者为早发型帕金森病患者，起病年龄为 37 岁（<50 岁），需考虑基因在发病中的重要作用。患者无明显阳性家族史，临床表现为帕金森症候群，有睡眠缓解现象，无明显嗅觉减退；对左旋多巴治疗反应好，较早出现异动症（启动药物治疗 3 年后），需高度怀疑 Parkin、Pink1、DJ-1 等基因突变，而其中 Parkin 基因突变最为常见。需完善基因检测，进行鉴别诊断。
基因检测：患者进行了新一代基因测序（帕金森病整体方案），结果显示其为 PARK2 基因（Parkin）突变。对其父母基因进行验证，支持 PARK2 基因（Parkin）复杂杂合突变（exon 3 del；exon 9 p.H312fs）之基因诊断。
最终诊断：帕金森病，早发型，PARK2 基因复杂杂合突变
治疗决策：患者目前面临的治疗困境包括：「震颤症状控制不佳」「症状波动及『开关』依然存在」「异动症状难以控制」。对患者生活影响最大的存在的核心问题是「异动」症状未得到有效控制。
要解决患者的「异动」，当然可以考虑药物调整，如加用氯氮平；尝试减少控释片的使用，减少单次给要剂量，增加给药次数；尝试受体激动剂、MAO-B 抑制剂的不同组合等。然而，由于患者的「异动」为双相（药效明显和药效衰退均存在），这些药物调整措施能给患者带来的获益往往是波动和不确定的，鉴于患者 Parkin 基因突变的「本底」，我们尝试了深部脑电刺激（DBS）手术治疗。
随访：患者施行双侧丘脑底核（STN 核）DBS 手术治疗后，患者的震颤、异动症状得到显著改善。术后服用药物为左旋多巴/苄丝肼 100 mg/25 mg tid；普拉克索 0.25 mg bid。术后 12 月的随访显示，患者的运动症状得到显著改善，非运动症状未加重，整体生活质量得到全面改善。
基于本病例的问题：
1. 什么叫做双相异动？其危险因素有哪些？
异动症（dyskinesia），通常是专指帕金森病患者出现的异常增多的不自主动作，症状学上常表现为舞蹈样和肌张力障碍样动作，严重时可呈现出偏身投掷样或肌阵挛样动作。根据其出现与服药的时间关系，可以分为剂峰异动（药效高峰时出现）、剂末异动（药效衰退时出现）和双相异动。其发生可能与左旋多巴浓度的脉冲样波动有关。
所谓双相异动 (biphasic dyskinesia)，是指在剂峰和剂末均可能出现的异动类型，与剂峰和剂末异动相比，其处理难度较大，对患者生活的影响也更为严重。通常而言，异动症的危险因素包括发病年龄低（受脉冲样刺激影响更大）；高左旋多巴剂量（异动症发生率与左旋多巴剂量呈正相关的线性关系）；体重轻、女性（单位体重的左旋多巴剂量）；高 UPDRSⅡ评分（对日常生活影响大）。
2. 在早发型帕金森病患者中进行基因检测是否必要？基因检测是否有助于治疗？
通常来说，帕金森病是一种常见的老年性疾病，但青年起病的病例并不鲜见。大量研究表明，50 岁之前起病的早发型帕金森病患者中，基因突变在病因中占据着非常重要作用 ［1］。因此，对早发型（起病年龄小于 50 岁）帕金森病患者进行基因检测存在必要。
而正是由于基因检测结果的不断积累，才使我们对帕金森病这一异质性很强的疾病有了更深入的了解。如，在此病例中，患者基因型为 PARK2 基因复杂杂合突变，其临床表型具有以下特点：（1）起病年龄早；（2）有睡眠缓解现象；（3）无明显嗅觉减退；（4）对左旋多巴治疗反应好，较早出现异动症（启动药物治疗 3 年后）等。这些信息的积累对于我们更好的认识帕金森病，完善其诊断和鉴别诊断具有积极的意义。
同时，基因检测的结果也会在不同程度上指导我们的治疗。仍以该患者为例，其对左旋多巴的治疗反应非常好，但在疾病早期即出现了不能耐受的严重的双相异动，在 DBS 手术治疗后，异动的问题依然存在，是我们术后程控的关注点和程控目标。这些提示我们，在 PARK2 基因突变所致的帕金森病患者的药物治疗中，采用致异动风险小的方案；在 DBS 程控中，采用对异动控制效果好的参数将具有非常重要的价值。
再如，GBA 突变的患者远期可能出现认知障碍的风险，因此在治疗时最好能采用致认知障碍风险小的治疗方案。随着我们认识的不断深入，基因检测将有助于我们的诊断和治疗。PD 的相关基因参见下表：
3.PARK2 基因致帕金森病的主要机制是什么？
Parkin 基因致帕金森病的可能机制包括：①作为泛素蛋白酶体系统的重要成员，Parkin 在细胞内蛋白质的质量控制过程中发挥着关键的作用。Parkin 突变会导致其作为泛素连接酶活性的降低甚至丧失，从而影响某些特定底物的降解，阻碍递质释放和运输的同时产生细胞毒性，导致多巴胺能神经元死亡。
②Parkin 蛋白还能通过释放细胞色素 C 激活线粒体自噬（mitophagy）而参与线粒体的保护，其突变可以破坏线粒体自噬。③Parkin 基因突变可以通过导致线粒体功能障碍、激活氧化应激等因素而影响多巴胺能神经元的功能和活性，并最终导致多巴胺能神经元的变性坏死。
4. 如何把握帕金森病 DBS 手术治疗的指征？
根据《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识 2012》[2]，原发性帕金森病患者进行 DBS 手术治疗的适应证包括服用复方左旋多巴曾经有很好的疗效；疗效已经下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量；除外痴呆和严重的精神疾病等。
至于出现运动症状波动的患者的治疗决策，是选择优化药物治疗以达到最佳药物治疗（Best Medical Treatment，BMT），还是选择 DBS 手术治疗，目前并未有一致的结论，还是需要根据患者的整体情况决定。2013 年 EARLYSTIM[3] 研究的结果认为，在帕金森病运动症状波动出现早期即进行丘脑底核 DBS 手术，较最佳药物治疗组可以显著改善患者的生活质量。
所以，对于出现运动症状波动的患者来说，进行 DBS 手术治疗是一个重要的选项。结合本例 PARK2 基因突变的年轻患者，可以预见「异动症」在患者的病情演变中将扮演着影响患者生活质量的重要因素。因此，单纯对患者进行药物调整的效果可能有限，故此我们最终选择对患者进行 DBS 手术治疗。
5. 帕金森病 DBS 手术及术后程控的简要流程如何？
帕金森病患者进行 DBS 手术前需要进行详细的术前评估，具体包括影像学检测、运动功能评估、认知测试和精神状态评估等。通过术前评估的患者将进行立体定向手术，术中进行靶点定位、电极植入和电生理测试、确认电极植入点、刺激器植入等工作。术后可能由于微毁损等效应出现症状改善，医生可根据患者的反应调整用药。
对于术后开机的时间，目前仍有争议，但一般在术后 2-4 周。开机后根据患者临床表现进行程控。在程控中，医生可以进行调整的参数包括触点、电压、脉宽、频率等指标。PD 患者开机后 3～6 个月可能需要数次程控以优化刺激参数并进行药物的调整，以缓解症状和防止不良反应，以期以最小的刺激强度和最少的药物剂量获得临床症状最大程度的改善 [4]。
图 4，DBS 电极触点示意图。程控医生可以选择激活不同的触点，并设置不同触点的参数，包括电压、频率（每秒发放脉冲的次数）、脉宽（每次脉冲发放的时间，单位为微秒）。
6.DBS 治疗帕金森病的循证医学证据如何？
DBS 已经成为治疗合并运动并发症帕金森病患者的有效方法。PD SURG 研究表明，DBS 联合最佳药物治疗获益高于单纯最佳药物治疗 [5]。EarlyStim 研究显示，在早期出现运动并发症的帕金森病患者中进行 DBS 手术，可以显著改善患者的生活质量 [3]。越来越多的研究表明，无论是以 STN 或 GPi 为靶点的 DBS 治疗，对于合并运动并发症的帕金森病患者的运动症状、生活质量皆有改善。更多大样本及长期随访的对照研究值得期待。
参考文献
1. Tanner CM.Parkinson disease in twins: an etiologic study. JAMA. 1999 Jan 27;281(4):341-6.
2. 中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识，中华神经科杂志 2012 年 7 月第 45 卷第 7 期：541-543.
3. SchuepbachWM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease withearly motor complications. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):610-22.
4. 帕金森病脑深部电刺激疗法术后程控中国专家共识，中华神经外科杂志 2016 年 12 月第 32 卷第 12 期：1192-1198.
5. Williams,A., S. Gill, T. Varma, et al. (2010). "Deep brain stimulation plus bestmedical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson'sdisease (PD SURG trial): a randomised, open-label trial." Lancet Neurol9(6):581-591.
作者：复旦大学附属华山医院神经内科 刘丰韬 邬剑军
