近期，Neurology 杂志发表了一例由爱尔兰教授 Abkur 及其同事发表的疑难病例，层层深入地分析了共济失调的诊断思路，快让我们一起来学习一下吧！
第一部分
65 岁男性，右利手，主要表现为进行性步态不稳 7 年，患者目前仅能在家使用支具步行非常短的距离，4 年前即为避免摔倒开始使用轮椅出行。患者没有自主神经系统、皮肤及风湿免疫系统症状，不伴明显的体重下降即盗汗。
患者曾有吸烟史，吸烟指数 (pack-year) 为 20（吸烟指数即平均每天吸烟的盒数×吸烟年限，如每天吸烟 1 包，吸了 20 年，即吸烟指数为 20），不酗酒。无神经系统疾病家族史。患者既往有缺血性心脏病病史，服用阿司匹林 75 mg，阿托伐他汀 40 mg，比索洛尔 1.25 mg 进行二级预防。
神经系统查体发现患者双下肢至髋部的振动觉减弱，四肢关节位置觉严重受损。姿势性 Romberg 征阳性。躯干肌双下肢近端散在分布的痛觉与温度觉消失。当患者伸直双手臂时，可观察到假性手足徐动，即手指缓慢的不自主扭动，闭眼时症状更明显。四肢肌张力及肌力均正常，但腱反射仅在加强试验时出现，划足底脚屈曲。
思考：
1、你会考虑哪些鉴别诊断？
2、下一步你会安排哪些检查？
第二部分
患者主要表现为进行性步态不稳。
定位诊断的第一步需要鉴别小脑、感觉及前庭性共济失调。本例患者不伴眼震、睁眼指鼻试验不准、轮替运动障碍或构音障碍等提示小脑性疾病的体征；也没有听力损害、耳鸣或既往耳毒性抗生素使用病史。头脉冲试验（head-impulse test）阴性，即患者凝视一目标，检查者将其头部快速转向一侧，并未诱发出纠正性扫视，提示原发性前庭病变可能性小。感觉性可能性大。
混合机制引起的共济失调相对常见，如慢性酒精中毒、乳糜泻、维生素 B12 及维生素 E 缺乏、Friedreich 共济失调、Refsum 病、伴神经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征（CANVAS）（参考：CANVAS 综合征临床诊断标准新鲜出炉）、共济失调毛细血管扩张症及副肿瘤综合征。
其他类似共济失调综合征的疾病包括共济失调伴眼失用、脊髓小脑性共济失调 2,3,4,25 以及 POLG 突变，如感觉性共济失调神经病伴构音障碍及眼外肌麻痹（SANDO 综合征）。
于是，为了正确的对共济失调进行分类，需要细致的体格检查、详细的家族史及神经电生理检查等。本例患者存在关节位置觉与振动觉的显著受损提示可能为由周围神经、背根神经节、脊髓后索、内侧丘系、丘脑或顶叶病变所介导的感觉性共济失调。图片 1 总结了感觉性共济失调的解剖定位。
图 1. 感觉性共济失调的解剖定位及常见疾病谱。
目前并无明显顶叶受累证据，没有失用、忽视或 Gerstmann 综合征相关表现。患者腱反射保留通常提示中枢病变，即脊髓受累可能，但也并不排除周围神经系统病因。感觉障碍并不仅限于本体感觉与振动觉，故提示不会仅仅是内侧丘系病变。综合患者步态不稳与散发的近端为主且不对称的感觉缺失（呈非长度依赖类型），提示可能为不典型的周围神经疾病。
思考：
1、下一步你将安排哪些检查？
第三部分
常规血液学检查包括全血细胞计数、血糖、肾功系列、电解质、肝功、C 反应蛋白、血清蛋白电泳、血清血管紧张素转化酶、红细胞沉降率等均正常。全面的自身免疫筛查均阴性，包括抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、抗双链 DNA、抗磷脂抗体、冷凝球蛋白、抗 Ro/SSA 抗体、抗 La/SSB 抗体、抗神经节苷脂抗体、人髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体及抗水通道蛋白-4 抗体。
抗组织谷氨酰胺转移酶抗体与抗麦醇溶蛋白抗体也是阴性。血清学检测梅毒、乙肝、丙肝、人类嗜 T 细胞病毒、单纯疱疹病毒、血清 HIV 阴性，副肿瘤抗体筛查抗 Hu、抗 Yo、抗 Ri、抗 Ma/Ta、CRMP%、两性蛋白亦为阴性。铜、锌、维生素 E、维生素 B12、甲基丙二酸、维生素 B6、植烷酸水平均正常。
头颅 MRI 正常，无小脑萎缩或顶叶、丘脑、脑干异常表现。脊髓 MRI 显示明显的脊髓萎缩，以及脊髓背柱存在全节段的 T2 高信号（图 2）。脊髓影像学未显示神经根增强或马尾增强证据。脑脊液检查无细胞学升高、糖及蛋白正常，寡克隆带阴性。脑脊液细胞学检查及流式细胞学未见明显异常。
图 2. 脊髓 MRI 影像。A）矢状位显示脊髓明显萎缩；B）T3 层面的轴位像显示背柱高信号影。
神经电生理检查显示 运动潜伏期与波幅正常，没有传导阻滞；然而，感觉传导的振幅消失，仅有双侧对称的很小的径向感觉反应。行腓肠神经活检以排除远端血管炎可能。活检结果显示轴索损害，没有急性炎症、血管炎或肿瘤浸润证据。
思考：
1、最终诊断是什么？
2、你还要考虑做其他检查么？
第四部分
患者表现为进行性、非对称性、多灶性的非长度依赖型感觉神经损害，运动功能保留，导致严重的本体感觉损害，明显的步态障碍。整合临床、影像学及神经电生理结果，最终考虑背根神经节病（dorsal ganglionopathy, DG）可能性最大。
该病最关键的鉴别诊断为慢性免疫性感觉性多发性神经根病变（chronic immune sensory polyradiculopathy, CISP）。鉴别点为该病例影像学无神经根增强，且脑脊液炎性指标不高，故 CISP 考虑可能性小。
DG 与潜在恶性肿瘤之间具有高度相关性，因此，复查抗 Hu 抗体，并进行了胸部、腹部、盆腔 CT 及全身 PET-CT，均为发现恶性肿瘤证据。DG 与干燥综合征之间具有相关性，因此进行了唇腺活检，未见干燥综合征表现。
由于特发性 DG 被认为具有自身免疫性病理生理基础，因此患者接受了 5 天静脉注射甲强龙，随后口服泼尼松，激素逐渐减至维持剂量，同时加用霉酚酸酯。另外，还使用了一个疗程的静脉注射免疫球蛋白，但未发现明显临床改善。
随后患者接受了血浆置换治疗，获得戏剧性疗效。患者从之前只能坐轮椅出行，到能自行拄拐行走。患者脑脊液并未显示炎性指标、MRI 也未见强化，且既往长期残疾，但对血浆置换有这样显著的疗效也让主治医师十分吃惊。患者还同时接受了大量物理治疗与辅助治疗。
讨论
背根神经节的选择性神经变性导致了周围神经轴突与背柱的感觉冲动的中枢投射。影响背根神经节的疾病病因谱包括副肿瘤综合征、免疫进程（如 干燥综合征、SLE）、病毒感染、维生素 B6 中毒以及含铂的化疗药物。由于 DG 可能可预测潜在恶性肿瘤或潜在自身免疫情况，因此早期诊断非常重要。然而，尽管进行了广泛辅助检查，该病的病因在超过 50% 的病人中仍不清楚。
DG 的特点为早期发病的共济失调、散在非对称性感觉障碍。运动功能不受累，反射也常受抑制。也可出现眼震，可能反应了来自眼外肌或前庭系统的本体感觉传入受损。
背根神经节是唯一明确这种病变的确诊方式，然而，由于该操作的侵袭性，并非常规检查。神经电生理检查显示感觉神经动作电位减弱或消失，伴感觉传导振幅轻度减弱或正常，运动传导振幅正常。脊髓 MRI 检查有助于诊断，由于其可显示背柱高信号及弥漫性脊柱萎缩。可能是源于背根神经节病变的向心性华勒变性所致。
背根神经节病变的治疗主要源于潜在病因的明确。目前尚无随机对照试验指导干燥综合征相关的 DG 患者的治疗。一些治疗方式在一些经验治疗中获得成功，包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、糖皮质激素、硫唑嘌呤及环磷酰胺。
正如上文提及，该病最重要的是筛查潜在恶性肿瘤。建议诊断后每半年至 4 年复查影像学检查（包括胸部、腹部、盆腔 CT 及 FDG-PET）与抗 Hu 抗体筛查。
CISP 也是一种对免疫治疗有疗效的重要鉴别诊断，但其通常与 MRI 背根强化与脑脊液炎性指标升高相关。
总之，共济失调综合征需要一种系统性的解剖定位，详细调查临床、影像学及神经电生理检查线索。该病例证明一些共济失调综合征虽然导致了长时间残疾，但仍是可治疗的，一些可疑的自身免疫病程的积极治疗方式可能出现戏剧性地改善。
