都知道双抗好,那么三抗是不是更好?来自 Lancet 的最新证据

2017-12-28 22:27 来源:丁香园 作者:吴川杰
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抗血小板治疗,一直是神经科脑血管病治疗津津乐道的话题。

为什么呢?

我们知道,脑梗死除了超急性期的溶栓和取栓治疗,抗血小板治疗是目前脑梗死急性期唯一证实有效的治疗。

我国王拥军教授牵头的 CHANCE 研究也在国际上首次证实了,对于经过筛选的急性脑梗塞死患者,阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗优于传统的单抗治疗。在我国的临床实践中,也经历了从不相信到过度滥用双抗治疗的历史进程(详见笔者之前发表的文章《煮酒论英雄:三谈双抗与单抗之争》)。

那么,您是不是也在某个夜深人静的时候思考过,既然在某些情况下,双抗优于单抗,那么是不是在某些情况下,三抗(同时使用三种抗血小板药物)更好呢?

1. TARDIS 研究:三抗更好吗?

带着这些疑问,我们迎来了期盼已久的 TARDIS 研究……

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2017 年 2 月的国际卒中大会上,TARDIS 研究展示了其初步的研究结果。2017 年 12 月 20 日,Lancet 杂志终于在线发表了其完整的研究结果。

TARDIS 研究是在丹麦、格鲁吉亚、新西兰和英国 4 个国家共 106 个中心进行的随机对照研究。其研究对象是年龄>50 岁的急性非心源性缺血性卒中或 TIA 患者。符合条件的患者被 1:1 随机分配到三抗治疗组(阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫)或按照目前指南的推荐单抗或双抗。三抗时间为 30 天,30 天后两组的抗血小板治疗策略相同。

研究的主要终点是 90 天内的卒中和 TIA 的复发率和严重程度,严重程度用 mRS 来评价,分为轻度(mRS 0~1)、中度(mRS 2~3)、重度(mRS 4~5)及死亡。

该研究从 2009 年 4 月 7 日开始,计划纳入 4100 例患者,在纳入了 3096 例患者后,研究于 2016 年 3 月 18 日被数据监察委员会叫停

虽说 TARDIS 研究是一个 international 的研究,但是其 95% 的病例来自于英国;72% 的患者为卒中,27% 的患者为 TIA;从发病到随机的中位数时间是 29.3 h,31% 的患者是在发病后 24 h 内随机的。

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结果表明,三抗治疗组 6% 的患者在 90 天内发生了 Stroke 或 TIA,对照组 7% 的患者在 90 天内发生了 Stroke 或 TIA;没有统计学差异,P = 0.47。同样,两组在疾病严重程度上也没有统计学差异,P = 0.17。

答案很明显,三抗不能更好的预防卒中或 TIA 的复发。然而,还不仅如此……

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三抗治疗组的出血并发症发生率为 20%,而对照组仅为 9%,两组对比有统计学差异,P<0.0001。

OK,这就是 TARDIS 研究,试图通过增加抗血小板的强度来减少卒中和 TIA 的复发也许只是一厢情愿。研究的结果却是三抗不仅没有好处还有坏处。最终三抗铩羽而归……

2. 研究背后的思考

急性缺血性脑梗死的抗血小板是近几年大家都很关注的领域,但是我们还要认识到,抗血小板治疗也只是脑梗死治疗的一部分,试图通过这一条途径不断的挖掘,让卒中复发下降下降再下降,道理上是否可行还值得商榷。木桶效应讲的就是这个道理。也许,除抗血小板外进行其他的干预值得进一步的研究。

TARDIS 研究虽然没有得出阳性结果,但是预设的亚组分析提示,轻型卒中的患者可能有更多的获益(P = 0.07)。这其实也和我国的 CHANCE 研究结论相似,CHANCE 研究就是纳入了轻型卒中和高危 TIA 患者,这部分患者的复发风险可能更大,而出血风险更小。这也是 CHANCE 研究取得成功的关键之一。

各位可能已经注意到了,TARDIS 研究纳入的患者多数已经发病超过 24 h。而早期卒中和 TIA 复发的风险大,随着时间的延长复发风险逐渐下降(Neurology. 2017; 88(20): 1906-1911)。CHANCE 研究成功的关键之一也是其要求所有患者都要在 24 h 内进行治疗,最终发病至随机的平均是间是 13 小时。虽说两个研究方案不同,但是同样的道理可以类比一下。治疗上的延迟是否也是 TARDIS 研究失败的原因之一呢。

最后,TARDIS 研究失败给我们的启示是临床中不推荐三抗,这点好像不用多说,估计在神经科的临床中也不会有多少人会选择三抗治疗。另外一个更重要的提示是,TARDIS 研究也从另外一个方面再次验证了 CHANCE 设计的高明和巧妙之处。小卒中、发病 24 小时内使用、首次波立维 300 mg,这些是 CHANCE 研究反复强调的方面,或许也正是双抗优于单抗治疗的关键所。而据我所知,在临床中经常存在脑梗死好多天的患者,然后才开始用双抗,并且是 75 mg 波立维和 100 mg 阿司匹林这样的所谓「假双抗」。如果非要这么做,估计您只能说,我就是认为这样做好吧……

声明:以上言论为个人文献学习的结果,仅代表个人意见,不代表任何官方和集体的意见,也不可作为任何证据使用!

首都医科大学宣武医院神经内科 吴川杰

编辑: 陈珂楠

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