急诊室，一位 69 岁女性患者，此次以右侧肢体无力 1 小时入院，既往曾有头晕、认知功能减退史，急诊头颅 CT 未见出血，但家属带了以前的一张片子
这时，你会做何种治疗选择？
A. 静脉溶栓
B. 不溶栓，给予阿司匹林
C. 不溶栓，不用抗栓药物
的确，随着影像检查的普及，越来越来的患者，尤其是老龄患者会发现合并或多或少的脑微出血，但如果临床上遇到一例合并脑微出血（CMBs）的急性缺血性卒中患者，到底是否可行溶栓治疗呢？笔者翻阅了相关的指南文献，今天和大家一起来探讨下这个问题：
1. 同一年出现的相反观点
2016 年《AHA/ASA 急性缺血性卒中阿替普酶静脉溶栓的纳入及排除标准》中提到：阿替普酶不会增加脑微出血（CMBs）患者的 sICH 率，这些患者可以给予阿替普酶静脉溶栓治疗（IIa；B）。
这版指南的证据来源于 BRASIL 研究。该研究共入组 570 例急性缺血性卒中并给予标准剂量阿替普酶溶栓治疗的患者，发病 6 小时内行头颅 MRI 检查，共 86 例患者存在 CMBs，个体 CMBs 数目为 1～77 个（共计 242 个），CMBs ≥ 5 个的患者共 7 例。结果显示，合并 CMBs 患者溶栓后症状性颅内出血（sICH）率为 5.8%，无 CMBs 患者 sICH 率为 2.7%，但二者间并无统计学差异（P = 0.170），与无 CMBs 患者相比，合并 CMBs 的患者 sICH 风险并无增加。
基于上述结果该研究得出结论：合并 CMBs 导致的出血风险增加并不能抵消溶栓的获益。
这一研究也提到，CMBs 数量与出血风险呈正相关，但因为多发 CMBs 患者较少，同时很多多发 CMBs 患者因既往出血病史而被排除在外，导致关于 CMBs 数量与溶栓后 sICH 相关性的分析无法进行，这也是该研究的局限性之一。
笔者对 BRASIL 研究提供的数据进行简单分析发现：与无 CMBs 及 CMBs＜5 个的患者相比，CMBs ≥ 5 个的患者 sICH 率增加，数据见下图：
无 sICH | sICH | |
无 CMBs | 471 | 13 |
CMBs＜5 | 76 | 3 |
CMBs ≥ 5 | 5 | 2 |
无 CMBs vs CMBs＜5：P = 0.48；无 CMBs vs CMBs ≥ 5：P = 0.017；CMBs＜5 vs CMBs ≥ 5：P = 0.051
然而，同年两项分别发表于 Neurology 与 JAMA Neurology 上的 meta 分析，结果却与 2016 版溶栓指南似乎背道而驰。
来自希腊的 Georogios Tsivgoulis 对 9 项研究进行 meta 分析，探讨 CMBs 数量与静脉溶栓后 sICH 之间的关系，该研究发表于 2016 年 6 月的 JAMA Neurology 上。
这一研究共纳入 2479 例急性缺血性卒中患者，静脉溶栓前均进行头颅 MRI 检查。结果显示，与无 CMBs 患者相比，合并 CMBs 患者静脉溶栓后 sICH 风险明显增加，与存在 1～10 个 CMBs 患者相比，＞10 个 CMBs 患者溶栓后出血风险增加。在个体数据 meta 分析中，无论是调整混杂因素前还是调整后，高 CMBs 负荷都会增加 sICH 风险。
最终作者认为，静脉溶栓前 MRI 检测到 CMBs 以及高 CMBs 负荷都会增加溶栓后 sICH 风险。高 CMBs 负荷应该作为预测静脉溶栓后 sICH 分层量表的选项。
同年 9 月另一项 meta 分析发表于 Neurology 杂志上。该研究共入组 2601 例急性缺血性卒中并溶栓治疗的患者，溶栓后 CMBs 加重患者约 24%。合并 CMBs 患者溶栓后 sICH 发生率较无 CMBs 患者稍高（5% vs 3%）。该研究同样发现，与无 CMBs 患者相比，合并 CMBs 患者静脉溶栓后 sICH 风险增加（OR:2.18；95%CI：1.12-4.22；P = 0.021）。此项 meta 分析中，4 项研究（n= 1665）报道了 3～6 个月卒中预后，分析这 4 项研究。结果显示，合并 CMBs 患者比无 CMBs 患者不良预后占比更多，合并 CMBs 与不良预后相关。
该研究的作者也认为，CMBs 与溶栓后 sICH 及不良预后相关。
2. 最新版指南意见如何？
2018 新版缺血性卒中早期管理指南中，关于 CMBs 与溶栓如是说：
不推荐静脉溶栓前常规行 MR 检查以排除 CMBs（推荐级别：III；证据水平：B-NR）。
对于既往 MRI 显示少量（1～10 个）微出血的患者，应用静脉 rtPA 溶栓治疗是合理的（IIb；B-NR）；
对于既往 MRI 显示大量（＞10 个）微出血的患者，应用静脉 rtPA 溶栓治疗可能增加颅内出血风险，治疗获益无法确定。如若潜在获益较大，溶栓治疗可能是合理的（IIb；B-NR）。
前期研究显示，对于接受静脉 rtPA 溶栓治疗的卒中患者，MRI 显示约 1/4 患者存在无症状性 CMBs。新指南认为，目前尚无缺血性卒中患者静脉注射 rtPA 前行 MRI 检查以识别 CMBs 的 RCT 研究，所以对于合并 CMBs 的卒中患者，根据基线 CMBs 水平行溶栓治疗的依据尚不足。
虽然近期两项 meta 分析均显示，合并 CMBs 患者溶栓后 sICH 风险增加，但合并 CMBs 的患者并不常见（6.1% vs 6.5%）。其中一项 meta 分析显示，在合并 CMBs＞10 个的患者中，sICH 发生率高达 40%，但该研究中 CMBs＞10 个的患者仅有 15 例，占样本总量的 0.8%。
虽然发表于 Neurology 上的 meta 分析显示，与无 CMBs 患者相比，合并 CMBs 与溶栓后 3-6 个月功能预后较差相关，但这种不良事件是否完全抵消溶栓获益目前尚不明确。同时，CMBs 位置及数量对于溶栓结局的影响也不明确，这些问题仍需进一步研究。
基于上述原因，新版指南中对于合并 CMBs 的卒中患者的溶栓治疗仍给予较为积极的意见。
那么在临床上，你是否也如指南一般，积极应对呢？
参考文献：
1.Demaerschalk BM, Kleindorfer DO, Adeoye OM, et al. Scientific rationale for the inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J]. Stroke. 2016;47:581-641
2.Tsivgoulis G, Zand R, Katsanos AH, et al. Risk of symptomatic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke and high cerebral microbleed burden: A meta-analysis[J]. JAMA neurology. 2016;73:675-683
3.Charidimou A, Shoamanesh A. Clinical relevance of microbleeds in acute stroke thrombolysis: Comprehensive meta-analysis[J]. Neurology. 2016;87:1534-1541
4. William JP, Alejandro AR, Teri A, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke :A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke. 2018;49:eXXX–eXXX
