女性，19 岁，主因「精神行为异常伴进行性四肢瘫 1 周」入院。
患者入院前 1 周出现头痛及行为改变，表现为社交能力丧失及痴迷于电子产品；入院前 1 天，患者出现双上肢力弱，双手不能上举过头，随后很快出现双下肢近端无力，表现为不能上台阶，次日患者间断出现反应迟钝，不能自行站立。
既往史：既往室上性心动过速及抑郁病史，目前口服含雌激素的口服避孕药及氟伏沙明（新型 5-羟色胺再摄取抑制剂）（入院前 6 周开始服用）；近期因支气管炎服用阿莫西林一个疗程。
个人史：患者入院前 2 月有静脉注射海洛因史，
既往无相关家族史。
神经科查体：时间及空间定向力障碍，注意力障碍，短时记忆受损，言语清楚，颅神经查体未见明显异常。四肢肌力 II 级，双侧浅感觉及振动觉对称存在，腱反射正常，双侧巴氏征阳性。
如何定位？定性？
认知功能障碍，四肢轻瘫及双侧巴氏征阳性提示双侧大脑半球受累，伴或不伴脊髓或皮质脊髓束损伤，结合症状目前考虑脑炎或脑脊髓炎可能。
鉴别诊断包括：
青年人群多见的急性或亚急性脑炎/脑脊髓炎，包括急性脱髓鞘性脑脊髓炎、多发性硬化、视神经脊髓炎、脑干脑炎、结节病；
感染性疾病：西尼罗河病毒、肠道病毒 D68/A71、单疱病毒、水痘-带状疱疹病毒、莱姆病等；
结合患者的个人史，中毒性脑病如药物中毒，VitB12 缺乏、海洛因相关白质脑病也应该考虑；既往有口服避孕药，因此静脉窦血栓形成也应考虑；
患者起病快，病情进展迅速，其他病因包括中枢神经系统血管炎（原发性中枢神经系统血管炎或继发于系统性疾病的血管炎）、副肿瘤综合征（抗 NMDA 受体脑炎、抗 Hu 抗体阳性的脑脊髓炎）也需考虑。
首要辅助检查包括哪些？
血常规示：白细胞增多（12300 个/μL），外周嗜酸性粒细胞增多（2706 个/μL），生化示肌钙蛋白升高（8ng/mL），血沉正常，血脂、HbA1c 正常，药检、孕检及 HIV 检查均阴性，快速血浆反应素、血培养、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、抗 SSA/SSB 抗体、乙肝及丙肝抗体均阴性。
腰穿细胞数为 0，蛋白及糖正常，单疱病毒及水痘-带状疱疹病毒阴性。
至此，是时候向大家展示大型病情急转弯现场了：
头颅 MRI 示双侧大脑半球分水岭区脑梗死（下图）。
A 图：双侧分水岭区脑梗死；B 图：3d 后相同部分梗死扩大
故事急转至青年卒中，重新考虑的鉴别诊断有哪些？
青年卒中多数病因不明，所以鉴别诊断较为宽泛。除心源性病因外，夹层、大动脉粥样硬化、小血管病、不常见病因包括遗传性（Leiden V 因子及凝血酶基因突变）、获得性易栓症（抗磷脂抗体综合征、恶性肿瘤导致的高凝状态、肾病综合征）、镰状细胞性贫血、非粥样硬化性血管病（血管炎、Moyamoya 病）、药物等也需考虑。可逆性血管收缩综合征（RCVS）也可表现为缺血，虽然出血更常见。
如此梗死分布你又考虑什么？
MRI 示双侧梗死，包括内外分水岭区，而基底节、丘脑、脑干不受累。内分水岭梗死多数提示快速血压改变导致的低灌注所致，而皮层分水岭梗死多数提示栓子脱落。患者既往有心律失常及药物注射史，低灌注、心源性栓塞、心内膜炎细菌性栓子均需考虑。中枢神经系统血管炎典型表现为多发梗死，可累及皮层及深部脑组织，包括分水岭区，核磁表现也不能除外静脉窦血栓形成。
所以下一步，应该再做哪些检查？
复查核磁示分水岭区出现新发梗死灶（B 图），颈椎 MRI、头颈部 CTA、经胸及经食道超声未见明显异常。
此时你，怎么看？
超声心动图、血管影像、脊髓影像、风湿系列实验室检查、血培养均未见异常，没有发热，不支持心源性栓塞、心内膜炎、动脉夹层、RCVS、血管炎及感染。既往无低灌注、组织缺氧、心律失常、心脏停搏病史，且该患者入院后血压监测正常，低灌注可能较小。根据患者的梗死分布、脑病症状、外周嗜酸性粒细胞增多症以及心肌损伤，目前支持嗜酸性粒细胞增多症。
回顾患者既往病历，入院前 3 个月血液学检查未见嗜酸性粒细胞增多。外周血涂片未见异型嗜酸性粒细胞，流式细胞学检查未见淋巴样扩增及骨髓细胞，髓系相关肿瘤的细胞学及分子学检查未见明显异常，胸腹及盆腔 CT 未见肿瘤。粪寄生虫、类圆线虫属、血吸虫属、旋毛虫及弓蛔虫检查均为阴性。
最终，该患者考虑为药物相关嗜酸性粒细胞增多症（海洛因、氟伏沙明、阿莫西林）。
是时候讨论一下了。
嗜酸性粒细胞增多症（HES）相对少见，表现为特征性嗜酸性粒细胞增多（＞1500 个/μL）伴嗜酸性粒细胞介导的器官损伤及组织浸润。患者最常表现为皮肤、心脏、神经系统、肺部及胃肠症状，嗜酸性粒细胞增多可为原发及继发病因引起，如药物、寄生虫感染、自身免疫性疾病及恶性肿瘤。
HES 所致卒中表现为双侧内外分水岭区分布，为其特征性表现。看几个既往病例：
16 岁男性，既往体健。咳嗽 2 周发热 4 天入院，住院期间因呼衰及肺出血导致低灌注及血容量下降，DWI 及 FLAIR 示双侧外分水岭区急性梗死灶 [1]。
部分患者除分水岭梗死外，也可见多发散在梗死病灶。
29 岁男性，左侧偏瘫及步态异常起病，DWI 及 FLAIR 示双侧分水岭区、皮层、右侧尾状核头散在梗死灶 [2]。
目前 HES 所致卒中机制尚不明确，机制倾向于两个方面：
1）微栓子形成及清除率下降：
这种分水岭梗死及皮层点状梗死灶，均提示心源性栓塞可能。部分 HES 患者心脏核磁及活检可见心内膜心肌纤维化，经食道超声可见心室血栓形成，TCD 监测到微栓子信号，近提示 HES 所致的分水岭梗死与微栓子形成相关 [3]。HES 可致嗜酸性心肌炎，其急性坏死期超声心动图可为正常，因此该检查不能作为排除诊断。HES 还可引起局部微栓子形成及微栓子清除率下降，进而出现脑血流改变，HES 患者卒中时的灌注成像可做提示。
2）高黏状态：
嗜酸性粒细胞增多可因高粘滞样综合征影响血流动力学。嗜酸性粒细胞脱颗粒，进而释放阴离子及阳离子，损伤心肌及血管，引起颅内局部血管内血液高凝状态。
HES 的神经系统损伤除卒中外，还可表现为脑病及周围神经病。目前 HES 所致脑炎机制尚不明确，可能由高粘滞状态及嗜酸性粒细胞介导的毒性作用损伤中枢神经系统所致。
谈谈治疗吧。
激素仍是 HES 治疗的基石，一旦有危及生命的并发症出现，需立即启用激素治疗。继发于寄生虫感染的 HES，特别是类圆线虫属感染，需预防致死性传染。推荐泼尼松 1 mg/kg.d 或 60 mg/d，治疗 1～2 周，随后的 1～2 月逐渐减量。PDGFR 相关骨髓增生性肿瘤患者，伊马替尼为首选治疗。激素难治性 HES 患者，可选用克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷，抗白血病药）、环孢霉素、长春新碱、阿仑单抗。
好了回来看看我们这个病例：
该患者给予静脉输注甲强龙 1000 mg/d，3d 后改用泼尼松 60 mg/d，使用 5 天后，1 月内逐渐减量。48 h 内患者嗜酸性粒细胞下降，肢体可抗重力，1 月后患者精神状态恢复如初，行走不需他人搀扶。
一句话总结：
临床上，如遇双侧分水岭梗死的青年卒中患者，应考虑 HES。早期快速激素治疗效果明显 [4]。
参考文献：
1. McMillan HJ, Johnston DL, Doja A. Watershed infarction due to acute hypereosinophilia[J]. Neurology. 2008;70:80-82
2.Bolz J, Meves SH, Kara K, et al. Multiple cerebral infarctions in a young patient with heroin-induced hypereosinophilic syndrome[J]. J Neurol Sci. 2015;356:193-195
3.Amarenco P. Watershed infarction due to acute hypereosinophilia[J]. Neurology. 2008;71:779; author reply 779-780
4.Rosenberg J, Aamodt W, Takvorian S, et al. Clinical reasoning: A young woman with symmetric weakness and behavioral disturbance[J]. Neurology. 2018;90:e1442-e1447
