双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林联合氯吡格雷）已成为急性冠脉综合征（ACS）二级预防标准治疗方案，但5年心血管死亡或心肌梗死发生率接近24%-31%，意味着研究进一步减少心血管事件再发风险治疗方案意义重大。
斑块破裂形成血栓除了血小板聚集、激活参与其中之外，凝血途径的激活也起着一定的作用。另外，ACS发生后凝血酶产生长期升高。基于上述理论，有学者提出“凝血酶假设”，即抑制凝血酶可以改善ACS患者预后。但是，过去10年临床试验大多未能证实该假设，其原因可能与药物剂量和作用机制相关。
本篇综述回顾总结抗凝药用于ACS二级预防的临床试验以及探讨ATLAS ACS 2 TIMI 51研究的临床意义。
ACS抗凝治疗：
1.胃肠外途径抗凝
GUSTO IIb和TIMI 9b研究表明水蛭素（一种直接凝血酶抑制剂）未能减少ACS 患者30天死亡和心梗发生率。另外ACS患者凝血酶持续产生，采用胃肠外途径抗凝势必需要长期维持，因此，胃肠外抗凝治疗是不切实际的。
2.维生素K拮抗剂
CARS和CHAMP研究表明ACS发生后低强度华法林（INR分别为<2和1.5-2.5）联合低剂量阿司匹林治疗不优于阿司匹林单一治疗。相反，APRICOT-2、ASPECT-2和WARIS-2研究表明增强华法林用药强度（APRICOT-2和ASPECT-2研究INR为2.0-3.0，WARIS-2研究为2.8-4.2）后，联合用药优于单一用药，但增加出血风险。荟萃分析表明华法林不改善死亡终点。
维生素K拮抗剂除了引起严重出血事件之外，还存在药物-食物、药物-药物相互作用，频繁监测INR等局限性，因此，新一代口服抗凝药应运而生。
3．希美加群
II期ESTEEM研究表明希美加群联合阿司匹林显著减少ACS患者6个月死亡、心梗和严重再发缺血等复合主要终点，而不显著增加出血风险。尽管希美加群由于肝毒性退出了市场，但ESTEEM证实长期新型口服抗凝药治疗有助于ACS患者二级预防。
4．达比加群
RE-DEEM研究表明DAPT基础上增加达比加群增加严重出血或临床相关轻微出血事件等主要终点，且存在剂量依赖性（达比加群50、75、100、150mg组主要终点发生率分别为3.5%、 4.3%、7.9%和7.8%）。
另外，上述四种剂量均减少D-二聚体水平和心血管事件发生，但事件发生率低和效能不足使得达比加群净临床获益不明确。
5.阿哌沙班
APPRAISE研究表明阿哌沙班联合单一抗血小板药物或DAPT减少ACS患者缺血事件发生，但剂量达到10mg，2/日或20mg，1/日时，出血事件显著增加，数据监控委员会（DMC）也因此建议终止大剂量用药亚组试验。
APPRAISE-2研究表明与安慰剂相比，阿哌沙班5mg，2/日联合阿司匹林或DAPT不减少再发缺血高危的ACS患者心血管死亡、心梗或缺血性卒中等复合终点，反而增加颅内出血和致命性出血等严重出血事件。APPRAISE-2研究也因此终止。
6.DAREXABAN
RUBY-1研究表明DAREXABAN联合标准抗血小板治疗不减少死亡、卒中、心梗、系统性血栓事件和严重再发缺血事件增加出血事件等复合终点，但增加出血事件，且呈剂量依赖性。目前也已终止研究。
7.利伐沙班
ATLAS ACS TIMI 46研究表明利伐沙班联合单一抗血小板治疗或DAPT减少ACS患者6个月死亡、心梗、卒中或严重缺血再发等主要终点事件发生，但依旧无法避免增加出血风险。因此，III期ATLAS ACS 2 TIMI 51研究选择了2.5mg，2/日和5mg，2/日这两种较低用药剂量。
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究表明利伐沙班（2.5mg，2/日或5mg，2/日）联合阿司匹林或DAPT（阿司匹林联合氯吡格雷或噻氯吡啶）减少心血管死亡、心梗或卒中等主要终点。利伐沙班2.5mg，2/日（而非5mg，2/日）分别减少34%心血管死亡和32%全因死亡。
利伐沙班使非冠脉搭桥相关TIMI严重出血和颅内出血事件均增加3倍以上，但是上述两种剂量均不增加致命性出血事件。
基于上述研究结果，欧洲动脉血栓事件预防委员会近期已批准利伐沙班2.5mg，2/日联合标准抗血小板治疗用于心肌标志物升高的ACS患者。
不同抗凝、抗血小板药物作用机制
启发：
同为III期临床试验，APPRAISE-2研究和ATLAS ACS 2 TIMI 51研究为何结局迥异？一方面可能是纳入人群不同，APPRAISE-2研究纳入患者年龄较大，合并症较多，这些高危因素可能影响抗凝治疗结局。
另一方面则可能是药物剂量的因素。APPRAISE-2研究中阿哌沙班剂量为5mg，2/日，相当于房颤患者卒中预防剂量；而ATLAS ACS 2 TIMI 51研究中利伐沙班剂量为2.5mg，2/日和5mg，2/日，剂量相对更低，其中获益最显著地2.5mg，1/日的剂量相当于房颤卒中预防剂量的1/4。
剂量相关性可能部分由于凝血酶的“双面性”。凝血酶既可以促进也可以抑制凝血，主要取决于其浓度，GUSTO IIb亦证实了这一点——低浓度凝血酶主要抑制凝血，而高浓度主要促进凝血。
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究的临床意义：
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究阳性结果表明低剂量利伐沙班联合DAPT作为ACS患者二级预防安全有效。尽管心脏科医生在使用抗凝药的时候存在顾虑，但ATLAS ACS 2 TIMI 51研究表明利伐沙班有效减少死亡率，欧洲委员会也已批准利伐沙班用于心肌标志物升高ACS患者，利伐沙班或许可以很大程度改善患者临床预后。
ATLAS ACS 2 TIMI 51研究开展时，普拉格雷和替格瑞洛尚未获得批准进入市场。目前，这些新型抗血小板药物已被批准，利伐沙班联合普拉格雷或替格瑞洛是否有益于ACS患者还有待进一步研究证实。
另外一个问题就是在临床中，一些患者同时合并ACS和房颤，而ATLAS ACS 2 TIMI 51研究和ROCKET AF研究分别研究了ACS 和房颤，未同时研究这两种疾病。PIONEER AF-PCI研究有望解决这一问题。
另外研究利伐沙班在冠脉和外周血管疾病患者中的研究（COMPASS研究）以及利伐沙班在心衰患者中的研究（COMMANDER HF研究）也已宣布开展。在不久的将来，ATLAS ACS 2 TIMI 51研对心脏病临床实践的意义将会得到全面的阐释。
