目前,医学界对大麻能否用于控制癫痫,尤其是有效控制儿童癫痫的问题展开讨论,并且讨论持续升温。5月22日Epilepsia杂志上,在线发表了一系列相关文章,由癫痫领域的专家对过去、现在及未来大麻治疗癫痫的情况进行权衡。为此,著名医学新闻网站Medscape专门就专家的观点进行报道。
Epilepsia杂志编辑组的专家们,在一篇社论中写道:“在近期记忆里,少有如此有趣而又公开的讨论--针对大麻及大麻活性成分大麻二酚(CBD)在治疗不同神经系统疾病中的潜在作用;特别是对难治性与灾难性癫痫的治疗。”
夏洛特(Charlotte)事件
来自丹佛卫生医院的 Maa医生,在文章中提到一份病历--夏洛特于3个月大时出现首次癫痫发作,随后被诊断为Dravet 综合症。患者一天可出现多达50次的全身强直-痉挛性发作(GTC),并有认知及运动问题。
由于夏洛特对多种抗癫痫药物或生酮饮食都没有反应,于是尝试使用CBD—大麻主要非精神类化合物之一。大麻主要的精神活性成分为四氢大麻酚(THC),一种经典大麻素受体激动剂,主要作用于CB1受体。而目前CBD抗惊厥作用的机制不明,一些专家推断可能的机制为CBD能够结合GPR55受体,从而影响钙的活性。
Maa医生描述到,夏洛特在3个月内使用高浓度的CBD提取物(被称为“Charlottes' Web”),通过舌下给药途径进行治疗,结果显示之前每周300次癫痫发作频率的降幅超过90%。
在开始使用“Charlottes' Web”20个月后,夏洛特每个月仅出现2-3次的夜间发作性GTC,并可正常行走、说话。另外,Maa医生补充到,夏洛特的自闭症状,如自伤或攻击行为也得到改善。
大麻悠久的历史
大麻---从大麻植物中提取的一种化合物,有悠久的用药历史,可追溯到公元4000年前,最早在中国用于谵妄、风湿与疼痛。但是Maa医生提出自从那时起,关于大麻治疗癫痫功效的不同报道就具有矛盾性,这可能由于植物本身的复杂特点。
“大麻的构成中有489种已知组分,其中只有70种为大麻素,其余的包括有潜在神经活性成分的物质--萜烯类、烃类、酮类、醛类和其他能够通过血脑屏障的小疏水性化合物。”另外,他补充到,给药方式会影响生物利用度与神经活性。例如,吸入或汽化形式需要加热,这可能改变假定的抗癫痫药物成分,而食入大麻必须通过胃内的酸性环境以及首关代谢。
Maa医生提到,尽管目前有GW制药公司,从植物提取物中研发出医药级CBD--Epidiolex,但进入临床试验点较为困难,并且许多家庭不愿意等待“无数年”的认证过程。
美国一些地方的大麻用药已经合法化,如科罗拉多州---已经为大麻提取物(Charlotte's Web)亮绿灯。而一些绝望的父母,显然愿意尝试大麻提取物。
确认或否定
鉴于家长日趋倾向于使用医用大麻治疗癫痫的情绪,Maa医生强调要保持冷静与理性,并指出需要一项针对大麻及其组分的“彻底药理及临床研究”,来“确认或否定”其安全性及潜在疗效。
他写道:“在医用大麻合法化并成为主流治疗选择之前,种植者及监管机构必须考虑一致性、质量以及安全性问题。而针对儿童灾难性癫痫的研究,更是需要精细构思的,双盲、安慰剂对照性试验。”
另一篇关于该问题的特邀文章中,来自纽约大学医学中心的Devinsky教授及其同事,对大麻历史、治疗癫痫的衍生物以及大麻神经活性组分的临床药理学问题,进行系统性回顾。另外,他们对研究中所显示的,大麻素对其它神经系统或精神紊乱性疾病的作用进行总结---如精神病、焦虑症、以及成瘾行为,并讨论了未来临床研究的途径。
严重脱节
在Medscape医学新闻对Devinsky 教授的采访中,他使用了“严重脱节”一词,形容医用大麻在美国的长期地位。他指出:“另外有许多如科罗拉多州一样的地区,父母自行配制给年轻孩子使用的,并含有精神活性成分(THC)的医用大麻。”
他认为,现在医学界对使用大麻作为癫痫治疗的问题上,正处于一个“拐点”状态。“我们都承认,CBD以及THC在动物癫痫模型中有效,但我们缺乏相关的、良好控制的人体数据。”而且尽管有来自成人的安全性数据,但仍缺少针对儿童的数据。
Devinsky 教授说道:“关于癫痫儿童是否应该使用大麻进行治疗的问题,仍存在不同的声音。一部分人认为大麻治疗的收益将远超风险,尤其考虑到许多FDA认证的抗癫痫药有严重副作用,特别是大剂量联用时。但其它人坚持认为仍需要更好的数据,以保证药物的应用。”
稀少的临床研究
另一篇相关文章,以探索药物安全性为主旨。文章作者为来自加州大学Cilio教授及她的同事(包括Devinsky教授),他们概述了大麻治疗癫痫安全性与实用性问题,并指出目前相关临床研究稀少,部分归因于法律的限制。
作者写道,由于医用大麻行业缺少法规与标准化管理,导致对产品组成及一致性问题的担忧不断上升。大多数家长从大麻种植者或药房手中购买的大麻提取物制剂,可能含有不同的CBD、THC以及其他大麻素或混合物组分。“他们的浓度可以受植物克隆株、天气、土壤及其它因素影响而变化。”作者还写道:“最重要的是,缺乏使用这些制剂的对照数据。”
Cilio 教授强调,需要考虑大麻在脑发展过程中的副作用。近期研究显示大麻在小于15岁的儿童中具有副作用,包括精神症状增加及执行能力的长期损害。她在采访中,告诉Medscape医学新闻:“我们并未讨论年长的患者,每周1次、2次或3次吸用大麻;而是探讨发育中的大脑,每天早晚,甚至长达几年的接受混合型制剂控制癫痫。”
她补充说,需要避免常见的误区---自然来源的产品与合成物相比更加安全、有效。“持有这种错误观念的人们认为天然产品,一定是好的。”但实际上一些来源于植物的产品,如颠茄和洋地黄却可以致死。
Cilio教授提到,唯一可用的有效性数据,来自一项传闻性报道。她引用了近期一项针对19位癫痫儿童家长的研究,其中53%的孩子癫痫频率下降幅度超过80%。但该调查是派送到”非常有选择性“的父母手中,并且不包括所有年纪的儿童,也没提及确切诊断信息。
出色候选方案
Cilio教授认为,不含THC的CBD 制剂,在临床前研究中显示具有安全性及有效性,看似是一种治疗难治性癫痫的“出色候选方案”。一项“合理性”发展计划,将获得来自剂量耐受及药代动力学研究中的初步意见,并且随后应包括针对难治性癫痫人群的前瞻性随机对照研究。
Cilio博士还参与了,美国5个中心内Epidiolex药物的一期开放标签式研究。该研究纳入125名(1-18岁间)有难治性癫痫,并且至少对2种治疗无反应的儿童。3个月后,有疗效获益的患者将继续接受至少为其一年的治疗。最后Cilio博士说,她预计年底将取得一些研究成果。