脑出血的手术及药物治疗策略更新

摘要：脑出血（ICH）占所有卒中的10%～15%，是引起卒中相关死亡和残疾的主要原因。发生脑出血后，再出血、水肿导致继发性损伤和使得预后进一步恶化。因此已经完成和正在展开临床试验的目的是不仅是预防再出血，还需预防水肿所致的继发性损伤。尽管没有试验显示接受干预治疗后功能预后有明确获益，但最近已取得很大进步。本篇述评主要阐述ICH急性期管理的最新进展。

脑出血（ICH）是卒中相关死亡和残疾的重要原因。在美国，ICH占所有卒中的10%～15%，每年的发生率为12～15/100 000。亚洲国家ICH发生率更高，约占所有卒中的20%～30%。30天死亡率接近50%，其中半数的死亡病例发病24小时。尽管目前尚无临床试验证实干预性试验能显著改善ICH功能预后，但是近期已经完成和正在展开的试验对ICH患者急性期医疗管理有显著影响。本篇述评主要根据近期已完成和正在展开的ICH相关临床试验，讨论ICH的急性期管理。

脑出血的预后

ICH重要的预后因子为出血即刻的血肿体积，及之后的血肿扩大体积。40%的ICH患者发病的最初几个小时出现血肿扩大，神经功能恶化，且功能预后差，死亡率高。与基线比较，血肿体积每增加10%，死亡率增加5%，功能预后不良概率为16%。不幸的是，ICH止血药相关的临床试验（下文展开详细阐述）都显示不能改善预后。

并发脑室出血（IVH）是ICH功能预后不良的另一个危险因素。ICH导致梗阻性脑积水引发急性颅内压增高，导致脑疝。据报道，ICH伴IVH的死亡率为50%～80%。紧急脑室外引流（EVD）可能挽救患者生命。最近的研究显示给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）或尿激酶可能有助于IVH溶解血块。正在进行的Ⅲ期临床试验主要明确使用rt-PA溶解IVH血块是否可以改善长期预后。

与ICH预后不良相关的其他危险因素包括年龄、幕下脑出血的位置、水肿、使用华法林或其他抗凝药物。已有多种预测ICH预后不良的工具。然而，临床医师必须谨慎所谓ICH患者的自我管理，在发病早期放弃或给予安慰治疗是导致ICH患者死亡的主要原因。近期重要数据显示ICH功能预后持续改善至发病后6个月，因此早期致残率和死亡率的报道可能会歪曲真实结果。

脑出血的急性期管理

脑出血是一种急症，临床表现依据出血部位而定。常表现为：突发神经系统功能缺损，意识改变，头痛或呕吐。需通过颅脑计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）确诊。这类患者需首先稳定气道、呼吸、循环（ABC）。很多患者由于抑郁状态需要给予积极的气管插管和机械通气维持通气。头部需抬高30度，颈部保持中线位置。

给予镇静和镇痛治疗。其他如血压管理也很重要。急诊室（ED）干预可以最小限度的减少再出血，对改善预后非常重要。这些内容后文将进一步阐述。除ABC外，还需要及时作出正确诊断、管理血压和纠正抗凝状态。

影像

ICH的初步确诊依据颅脑平扫CT结果。计算机断层扫描血管成像（CTA）的点征，血肿高密度区出现的造影剂外渗，都提示血肿扩大可能。目前发表的最大的前瞻观察性研究，纳入268例血肿体积少于100ml的ICH患者，发病6小时内完成CTA检查，其中30%的患者出现点征。61%出现点征的患者有血肿扩大，而仅22%无点征的患者出现血肿扩大。点征预测血肿扩大的敏感性为51%，特异性为85%。

早期CTA检查可发现ICH的病因，如动静脉血管畸形，动脉瘤。MRI、磁共振血管成像（MRA），血管造影也可以发现导致ICH的病因，因此临床试验中在给予rt-PA溶解血块前，非常有必要完成这些检查。近期大部分美国卒中协会（ASA）指南都没有具体指明ICH患者可以从血管检查发现继发病因中获益。然而，近期的临床试验显示这些影像检查的获益人群远远超过已经证实的患者，尤其是年轻患者（图1）。

图1   43岁女性，表现为颅内出血，伴糖尿病、高血压控制不佳。CTA提示硬脑膜动静脉瘘。

血压控制

有效地管理血压，特别是在ICH急性期非常必要。

2006年欧洲卒中促进会（EUSI）建议收缩压（SBP）≥180mmHg时给予降压治疗，这类似与1999年ASA指南建议，即当SBP≥180mmHg或舒张压（DBP）≥105mmHg时给予降压治疗。2007年ASA指南建议SBP≥180mmHg或平均动脉压（MAP）≥130mmHg时给予降压治疗，且没有明显或可疑颅内压（ICP）升高。如关注ICP升高，应对患者进行ICP监测和脑灌注压（CPP）监测，且CPP应维持在60～80mmHg。

2010年ASA指南进一步对此做了修改和推荐，建议目标SBP＜160mmHg 或MAP在110mmHg以下。指南进一步声明如果SBP＞180mmHg或MAP＞130mmHg，且怀疑ICP增高者，建议进行ICP监测。

建议使用静脉短效药物控制ICH急性期血压。推荐药物包括拉贝洛尔（5～20mg每15min一次或2mg/min静脉给药），尼卡地平（5～15mg/h静脉给药），艾司洛尔（静推250μg/kg，25～300 μg/kg/min静脉给药），依那普利（初始计量0.625mg静注，1.25～5mg每6小时一次），肼屈嗪（5～10mg每30min一次，或1.5～5μg/kg/min静脉给药），硝普钠（0.1～10μg/kg静脉给药）或硝酸甘油（20～400μg/min静脉给药）。

2010版指南对2007版指南做了修改，认为140mmHg做为目标SBP很可能是安全的。这些临床指南的不断改善反映出ICH血压管理方面的证据越来越多。

脑出血急性期强化降压治疗（INTERACT）研究是将发病6小时内的404例ICH患者随机分至早期降压组（目标SBP为140mmHg）及标准管理组（目标SBP为＜180mmHg），结果发现ICH急性期快速降压是安全的。进一步比较发现强化降压组较标准降压组可减少血肿扩大（14% vs 36%），但是这些结果差异无显著。

随后ATACH和INTERACT2试验宣布完成，ATACH-2研究目前正在进行。根据现有的证据，我们认为140mmHg作为ICH早期（6小时内）的目标SBP是安全的。但尚不清楚超急性期（3.5小时内）将血压降至140mmHg是否安全，如此早的积极降压能否改善预后。

止血药

多种用于ICH治疗的止血药试验已经完成或正在展开。人们高度关注的一种是重组活化因子Ⅶ（rFⅦa）的止血药。Ⅱb期临床试验（n=339）及Ⅲ期临床试验（n=841）证实发病4小时内给予rFⅦa显著减少血肿扩大。不幸的是，这些临床试验都没能显示存在改善预后方面的临床疗效。

尽管减少血肿扩大，但未改善预后，相应的解释是没有对如患者加以选择。特别是，rFⅦa的Ⅲ期临床试验显示约20%的缺血性卒中和心肌梗死与之有关。因此，将本身没有血肿扩大风险的患者纳入试验，将削弱血肿扩大患者接受治疗后的获益。纳入血肿体积过大的患者，这些患者无论血肿是否扩大，预后均不良。

因此，曾建议具备以下条件患者：70岁及以下年龄、血肿体积＜60ml伴少量IVH，发病2.5小时内接受治疗可能从rFⅦa治疗中获益。依据点征选择患者也能选择最可能出现血肿扩大的患者。

正在进行的两项研究均通过早期使用CTA选择可以使用rFⅦa治疗的ICH患者。预测和治疗ICH血肿扩大的标志点征（STOP-IT）研究正进行Ⅱ期试验，是一项、随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。其主要研究目的是：（1）确定CTA点征预测血肿扩大的敏感性和特异性；（2）明确使用CTA选择血肿扩大的高危ICH患者的可能性，并选择点征阳性的患者随机使用rFⅦa或安慰剂治疗；（3）确定点征阳性患者血肿在发病24小时时的血肿扩大率。该研究计划共纳入184例患者。

通过点征选择接受止血治疗的脑出血患者（SPOTLIGHT）研究也正进行Ⅱ期试验，也是一项、随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，研究将点征阳性的ICH患者随机分为接受rFⅦa治疗组和安慰剂治疗组。计划在加拿大纳入110例患者。

抗凝相关ICH

约1/5的ICH患者与抗凝相关。华法林是最常见使用的口服抗凝药物，对使用华法林所致ICH患者逆转抗凝治疗非常重要。逆转华法林的抗凝方法包括新鲜冰冻血浆（FFP），维生素K，凝血酶原复合物（PCC）和rFⅦa，上述药物可以单用，也可联用。

FFP和维生素K是最常用的逆转抗凝药物。据报道，经常延迟给予FFP，每延迟30min给予FFP，导致症状出现24小时后成功校正INR的概率下降20%。维生素K可用于所有华法林相关ICH，但不能作为短期有效治疗的唯一选择。凝血酶原复合物分两类三因子（富含Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子，和低水平的Ⅶ因子）和四因子（富含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子及蛋白C和蛋白S）。

凝血酶原复合物较FFP可更有效的用于快速逆转华法林所致出血，注射量更少，且快速起效。因此，除维生素K外，推荐四因子PCC用于FFP治疗无效的大出血。直到2013年5月美国食品药品管理局批准Kcentra上市，美国市场才有四因子PCC。华法林相关ICH患者如延迟逆转抗凝将危及生命。因此我们相信四因子PCC可以作为除维生素K和FFP外的一线治疗。

近期包括凝血酶抑制剂如达比加群和Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班和阿哌沙班等新型抗凝药物获批用于治疗房颤和静脉血栓栓塞。尽管已经报道了和这些药物相关的ICH和大出血，但尚无有效的逆转方案。因此这些新型药物所致ICH的治疗可选择FFP、PPC和rFⅦa。

手术管理

ICH的手术管理应根据其手术方式（开颅术/颅骨切开术 vs 微创手术）和ICH部位（幕上或幕下）展开讨论。急诊去骨瓣减压术可以挽救后颅窝ICH患者的生命，建议直径3cm以上、脑干受压或由于脑室阻塞引起脑积水的后颅窝血肿进行手术治疗。

因为后颅窝损伤经手术治疗挽救生命后其功能恢复接近正常，所以关于后颅窝出血的建议和治疗方法存在较少争议。下文将对STICHⅡ研究结果展开讨论，目前还不清楚幕上ICH患者能否从开颅手术/去骨瓣减压术中获益。

血肿内的有害成分可引起与开颅手术相关残疾不同的继发损伤，ICH后微创清除血肿后，患者清除这些有害成分后获益。目前已发表的最大的随机试验，纳入377例基底节少量出血（25～40ml）患者，随机分为尿激酶治疗后进行血肿穿刺联合血凝块抽吸组或仅药物治疗组。

90天时两组患者的死亡率差异无显著性（6.7% vs 8.8%）药物治疗残疾程度更高，依赖性更强（改良Rank评分3～6分）（63% vs 41%)。MISTIEⅢ和CLEARⅢ试验就是为了探讨微创清除血肿能否改善患者长期预后。

神经保护策略

ICH不仅直接破坏脑组织，压迫周围组织，还触发多种有害炎症系列反应，如组织坏死、细胞凋亡、水肿。已经证实多种神经保护方法可以有效减少ICH后的继发损伤。据我们了解，目前还没有一种神经保护方法足够成熟地用于Ⅲ临床试验。

ICH相关的Ⅲ期临床试验

2013年发表的临床试验

去年发表了2项重要的Ⅲ期临床试验：（1）脑出血急性期强化降压研究（INTERACT2）；（2）自发性幕上脑叶出血患者早期手术治疗与保守治疗疗效比较研究（STICHⅡ），一项随机试验。

INTERACT2随机纳入2839例经CT或MRI确诊的自发性ICH患者，患者均在发病6小时内给予强化降压治疗（目标是在1小时内SBP降至140mmHg以下）或当前指南推荐的治疗标准（目标SBP＜180mmHg）。纳入SBP150～220mmHg的患者，且不存在降压禁忌。

降压药物由主诊医师选择。收集90天时2794例患者的主要结局死亡或严重残疾（改良Rank评分3～6分）的资料，强化降压组与标准治疗组主要结局为52% vs 56%。作者认为ICH急性期强化降压是安全的，但是在减少死亡或严重残疾方面差异无显著性。

STICHⅡ试验假设早期手术治疗可以改善浅表位置出血、出血量10～100ml、无IVH证据的意识障碍患者的预后。STICHⅡ试验纳入27个国家78家分中心的601例早期手术（发病12小时以内）或保守治疗的患者。

主要结局是依据扩展格拉斯哥预后量表（GOSE）评估随机入组6个月时的有利或不利预后。41%（297例中的123例）患者接受早期手术治疗的患者出现有利预后，相比保守治疗组（286例中的108例）38%。值得注意的是，STICHⅡ试验保守治疗组21%的患者接受了手术治疗，可能会影响潜在的治疗效果。

最终，尽管正在进行的其他研究可能需要确定那个ICH亚组可以从手术中获益，但目前对此尚不清楚。

正在开展的Ⅲ期临床试验

据我们所知，目前有三项正在开展的关于ICH急性期干预的Ⅲ期临床试验。脑出血降压治疗（ATACH）2试验是一项随机试验，将ICH发病3.5小时的患者随机分为血压控制目标在SBP＜140mmHg 和SBP＜180mmHg两组。随机分组后维持目标血压24小时。试验采用的降压药物为尼卡地平，剂量遵照预试验确定的标准剂量。当尼卡地平使用至最大剂量时也可加用拉贝洛尔。

在INTERACT2研究开始治疗（＜6小时）存在相对延迟，从随机分组到开始降压治疗的时间存在差异，且使用了多种降压药物，而ATACH2试验则需要提供更多ICH超早期（3.5小内）使用单一降压亚药物快速开始降压治疗的安全性和有效性的证据。

这些正在进行的试验是对近期已完成试验的有力补充，对临床ICH的管理有直接影响。近期已完成的临床试验和正在进行的临床试验汇总见表1。

表1 近期已完成和正在进行的ICH的Ⅲ期临床试验

缩略语：EVD：脑室外引流；ICH：脑出血；rt-PA：重组组织型纤溶酶激活剂；SBP：收缩压

总结

ICH是一个艰巨的临床和社会公共健康问题。幸运的是近期已完成和正在进行的急性期临床试验对临床的管理具有重要影响。尽管目前为止尚无试验显示给予干预措施后可以明确改善ICH功能预后，近期的临床试验都提示急性期血压管理和手术治疗的必要性。正在进行的试验将进一步补充当前的知识有希望证实正在研究的药物及手术干预的有效性。