人类朊蛋白病(prion diseases)是一组由异常朊蛋白 (Prion Protein, PrPsc)引起的致死性、可传染、神经系 统变性疾病。按病因分散发型、遗传型、及感染获得型。 临床表型主要有 Creutzfeldt-Jakob 病(CJD)、致死性 失眠症(FI)、Kuru 病、Gerstmann-Straussler 综合征 (GSS)等。
异常朊蛋白的产生目前认为有 3 种途径,其来源途径为病因、发病机制、临床分型的基础。散发性:尚未完全 阐明,蛋白稳态受到破坏,PrPC → PrPSC,如 sCJD ,sFI。遗传性:PRNP 基因,点突变或插入性突变, 产生 PrPSC,如遗传性 CJD(D178N、V180I), FFI(D178N),GSS(P102L)。感染获得性:以外源性 PrPSC 为模板,诱导产生内源性 PrPSC,如变异性 CJD, 医源性 CJD。
简易临床诊断流程:临床+影像→疑似诊断;补充 EEG+CSF→临床诊断;PRNP 基因→散发 or 遗传 (gCJD、FFI、GSS) 变异性 CJD:1996 年在英国首先 发现的克-雅病新变种,多发生于年轻人,与疯牛病相关。 病理:IHC 具有“花瓣样”的蛋白酶抗性 PrPSc 斑块沉积; 临床:早期精神症状+持续性疼痛感;影像: MRI-DWI,Flair 显示双侧丘脑枕(后结节)高信号医源性。
CJD:有确定的暴露危险史,例如曾接受过来自 CJD 病人的硬脑膜移植、角膜移植等手术;接受由人脑提取 的垂体激素治疗的病人出现进行性小脑综合征;也有报 道称牙科治疗导致感染。潜伏期 10-15 年,小脑症状突 出;诊断问题:确定暴露危险史?
遗传性朊蛋白病病例介绍:女性,45 岁,因“智能减退 6 月”入院。情感退缩、幼稚;计算力差 2+3=?;理解 力下降;言语缓慢重复,问年龄不断重复自己的名字; 走路不稳。
否认家族史。初诊:sCJD;送检 14-3-3 蛋白,PRNP。 起病 9 月后出现易激惹、攻击行为,失眠症状;起病 14 月后二便失禁,卧床,无动性缄默,肌张力极高,触碰 诱发肌阵挛,病理征阳性。PRNP: D178N--129M/M、 14-3-3 蛋白阳性。诊断:遗传性朊蛋白病(偏向 CJD 表型);病程 18 月。
既往认为 D178N 突变伴 129 位氨基酸多态性为 M/M 时 常表现为家族性致死性失眠症(FFI),为 V/V 时表现为家族性 CJD。但也有不少研究发现 D178N-129M/M 也 可表现为 CJD 表型或 CJD-FFI 混合表型。如日本、韩 国各报道 1 例 D178N-129M/M 病例,病程中未见失眠 症状。不像欧美,在中国 129 位氨基酸超过 95%为 M/M, 因此决定 D178N 临床表型的可能有其他因素。
2008-2013 年我们诊断 4 例 D178N-129M/M。2 例为典 型 FFI,伴阳性家族史,起病时影像未见异常(未随访 MRI)。2 例临床表型倾向 CJD,本例影像典型,另 1 例起病时影像未见异常。
