近期 JAMA 杂志发表了一篇有关 3-4.5 小时内急性卒中患者溶栓治疗获益的 meta 分析；而对这篇文章，不同的读者却有不同的看法。来自英国的 Alper 教授针对该 meta 分析发表了评论，指出了某些不够严谨的地方；而文章作者--美国的 Prabhakaran 教授也在 JAMA 杂志发表了相关回复来捍卫自己的立场。
Alper 教授：
近期的一篇有关急性卒中治疗的系统综述中，Prabhakaran 医生及其同事称，静脉内溶栓是发病 4.5 小时以内的急性缺血性卒中患者治疗的「主要途径」和「标准治疗」。然而，文中没有报道研究选择的标准、关键性评估、数据提取或综合的方法。唯一引用的支持 3-4.5 小时内溶栓治疗的研究存在显著基线差异，即干预组和对照组患者既往卒中病史存在显著差异，这可能造成分析结果的偏倚。
我们回顾了指南以及 3-4.5 小时内溶栓治疗的 meta 分析后，发现溶栓对于患者功能性获益方面并不一致，并且疗效不确定；但有关弊端方面却有一致性的证据，约有 1/44 的患者出现致命性颅内出血。直到目前为止，相关数据仍在收集和系统评估中。因此，并不能对外宣传称超过 3 小时的溶栓治疗是一种标准化的治疗。
Prabhakaran 教授：
近期我们对发病 3-4.5 小时内急性卒中患者进行溶栓治疗的研究进行了一项 meta 分析。然而，由于大部分患者均来自于 ECASS-3 研究，因此在文中谨慎地写道「在 3-4.5 小时的时间窗内，某些卒中治疗指南推荐对于中重度且年龄 < 80 岁的患者进行 rtPA 溶栓治疗」。
在我们的综述中并没有纳入 IST-3 研究，该研究结果显示在 3-4.5 小时的时间窗内，溶栓对患者主要终点无获益。但是因为该研究允许根据研究者自己的判断进行入组，因此研究设计存在不可控的偏倚以及各中心异质性，使得该研究很难与其他研究进行比较。
IST-3 研究与既往溶栓研究存在很多的差异，包括：（1）IST-3 采用的主要终点为功能独立（mRS 0-2 分），而之前研究为最小残疾或无残疾（mRS 0-1 分）；（2）终点评估时间为 6 个月，其他研究为 3 个月；（3）IST-3 研究不是安慰剂对照双盲设计。此外，IST-3 研究中超过一半的患者 > 80 岁。基于以上原因，IST-3 未被纳入本文中。
尽管存在这么多差异性，近期一项纳入 IST-3 研究中 1148 例患者的 meta 分析显示，与对照组相比，溶栓治疗并不增加或轻微增加残疾的比例，尽管症状性颅内出血的风险增加。而这一结论在 ECASS-3 研究中年龄 ≤ 80 岁的亚组人群中成立，但在 > 80 岁的亚组人群中并非如此。
已证实卒中的溶栓治疗存在时间依赖性，最新的 meta 分析表明溶栓获益随着时间呈线性下降关系，而当超过 5 小时之后则明确无获益。尽管与更早期溶栓相比，3-4.5 小时时间窗内治疗获益减弱，且潜在风险增加；但是 rtPA 的生物学治疗效应并不一定严格遵循 3 小时的界值；而是随着梗死体积的增加而逐渐衰减。
已有的研究证据表明 rtPA 在 3-4.5 小时内，对于某些患者治疗存在获益；因此，我们坚持文中的推荐。
那么各位同道，对于这个问题，你是怎么看的呢，欢迎在评论中留言讨论。
