作者：华山医院神经内科 周围神经病组 赵明秋 龚凌云
自身免疫性周围神经病中较常见的包括: 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)，急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, AIDP)，多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy, MMN）, 上述疾病发病机制中包括固有免疫细胞、适应性免疫细胞和细胞因子的异常，自身抗体攻击等。但是，并没有发现明确的靶抗原或者关键的异常免疫细胞、细胞因子可为自身免疫性周围神经病的异常免疫状态负责。流式细胞术的发展为研究细胞免疫提供了技术支持。
1. 固有免疫细胞
自然杀伤细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞均属于固有免疫细胞，它们对于免疫应答和免疫调控有重要作用。2011 年，Bohn 等 [1] 研究发现，CIDP 患者经 IVIg 治疗后，外周血循环中自然杀伤细胞（natural killer, NK 细胞）数量显著下降，Fc 受体被封闭，且下降程度和受体封闭程度呈治疗剂量依赖性。 树突状细胞为专职抗原提呈细胞，是适应性免疫应答的启动者。成熟的树突状细胞分为两个亚群，髓样树突状细胞（mDCs）与细胞免疫应答相关，浆细胞样树突状细胞 (pDCs) 与抗病毒作用和体液免疫应答有关，还可促进调节性 T 细胞的增殖。2015 年，Wang 等 [2] 研究发现 AIDP 急性期（起病 2 周内）患者外周血中 pDCs 显著增加，GBS 疾病严重程度与 pDCs 的比例成正比，经 IVIg 治疗后，pDCs 数量恢复正常。另有研究发现 CIDP 患者外周血中单核细胞数量增加 [3]，单核细胞上的活化性受体 FcγR1 表达增加 [4]。
2. T 细胞及相关细胞因子
CIDP 与 AIDP 患者的神经活检均显示有 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、巨噬细胞的炎性浸润，研究表明，活化 T 细胞释放的细胞因子可以诱导巨噬细胞介导的脱髓鞘反应的发生，因此早期研究重点集中于 T 细胞免疫状态及相关细胞因子的表达水平变化。CD4+T 细胞分为 TH1，TH2，TH17，TH22，调节性 T 细胞（Treg）等，它们在多种自身免疫性疾病的免疫调控中有重要作用。TH1 促进细胞免疫反应，TH2 辅助体液免疫反应，TH17 可以刺激多种炎性因子的合成，诱导局部炎症反应，调节体液免疫中抗体的合成。Treg 细胞可以抑制 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的增殖，有免疫负调节作用。有研究 [5] 发现 AIDP 患者外周血中 TH1，TH17 和 TH22 细胞数量增加，Treg 细胞数量减少，抑制作用下降，血浆 IL-17，IL-22 水平明显升高，经 IVIg 治疗后，TH1 和 TH17 数量明显减少，血浆 IL-17,IL-22 水平下降，Treg 细胞数量增加，抑制作用增强。CIDP 和 MMN 患者外周血可见 TH2 细胞比例增多 [6]。2015 年 Klehmet 等 [3] 研究发现 CIDP 患者外周血中效应性 CD4+T 细胞数量增加，中央型记忆 CD8+T 细胞增加。经 IVIg 治疗后，记忆性 CD8+T 细胞和终末分化的 CD8+T 细胞数量下降；经糖皮质激素治疗后 NK 细胞、初始 CD4+T 细胞、终末分化的 CD4+T 细胞和 B 细胞数量下降。初始 CD4+T 细胞是抗原特异性 T 细胞的来源，其数量下降可能与糖皮质激素治疗后复发间期长有关。
3.B 细胞及相关细胞因子
随着血浆置换疗法的应用和自身抗体研究的进展，B 细胞及其相关细胞因子对于自身免疫性周围神经病的意义也逐渐受到关注。多种固有免疫细胞和 T 细胞及其细胞因子可以调控 B 细胞的增殖分化，如上述 TH2，TH17，Treg，pDCs 等均与体液免疫调控相关，因此它们的免疫状态异常也可能提示 B 细胞免疫状态的改变。2015 年 Korporal-Kuhnke 等 [7] 研究发现，CIDP 和 MMN 患者外周血中总 B 细胞数量下降，成熟浆细胞数量明显增加，经 IVIg 治疗后，浆细胞数量快速下降。2014 年 Ritter 等 [8] 研究发现 CIDP 患者的血浆中 B 细胞活化因子（B-cell activating factor ,BAFF) 浓度增加，且增加程度与疾病严重程度正相关。经 IVIg 治疗后 BAFF 水平可恢复正常。2015 年 Quast 等 [4] 研究发现 CIDP 患者单核细胞、记忆性 B 细胞和初始 B 细胞上的抑制性受体 FcγRIIB 表达降低，经 IVIg 治疗后可部分恢复正常。FcγRIIB 可以抑制 B 细胞进入生发中心变为 IgG 阳性的浆细胞，FcγRIIB 的减少间接提示 IgG 阳性浆细胞的增多。2014 年 Abraham 等 [9] 研究自身免疫性多发性神经病的老鼠模型（B7-2 基因敲除的 NOD 鼠），发现使用 CD19 单克隆抗体后，老鼠体内 B 细胞、成浆细胞、浆细胞数量下降，B 细胞表面的 CD19 减少，血清 IgG 和 IgM 水平降低，CD4+Tregs 细胞数量增加，疾病严重程度减轻。
自身免疫性周围神经病的免疫机制复杂，不同的免疫细胞与免疫因子相互调控，作用息息相关。上述研究表明自身免疫性周围神经病患者体内固有免疫系统和适应性免疫系统的免疫状态均有异常，但是导致异常免疫状态的诱发因素仍不明确，针对治疗前后免疫细胞及细胞因子的研究有助于寻找特异性的治疗靶点。
参考文献
[1] Bohn AB, Nederby L, Harbo T, et al. The effect of IgG levels on the number of natural killer cells and their Fc receptors in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy [J]. Eur J Neurol. 2011, 18(6): 919-24.
[2] Wang YZ, Feng XG, Wang Q, et al. Increased plasmacytoid dendritic cells in Guillain–Barré syndrome [J]. J Neuroimmunol. 2015, 283: 1-6.
[3] Circulating lymphocyte and T memory subsets in glucocorticosteroid versus IVIG treated patients with CIDP [J].J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015, 86(6):686-91.
[4] Deregulated Fcg receptor expression inpatients with CIDP Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Aug 20;2(5):e148.
[5] Li S, Jin T, Zhang HL, et al. Circulating Th17, Th22, and Th1 Cells Are Elevated in the Guillain-Barré Syndrome and Downregulated by IVIg Treatments [J]. Mediators Inflamm. 2014, 2014:740947.
[6] Horiuchi I, Ochi H, Murai H, et al. Th2 shift in mononeuritis multiplex and increase of Th2 cells in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: an intracellular cytokine analysis [J]. J Neurol Sci. 2001, 193(1): 49-52.
[7] Korporal-Kuhnke M, Haas J, Schwarz A, et al. Plasmacytosis is a common immune signature in patients with MMN and CIDP and responds to treatment with IVIg [J]. J Neuroimmunol. 2015, 278: 60-8.
[8] Ritter C, Förster D, Albrecht P, et al. IVIG regulates BAFF expression in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) [J]. J Neuroimmunol. 2014, 274(1-2): 225-9.
[9] Abraham PM, Quan SH, Dukala D, et al. CD19 as a therapeutic target in a spontaneous autoimmune polyneuropathy [J]. Clin Exp Immunol. 2014, 175(2): 181-91.
