女性，56 岁，反应迟钝伴两便失禁 1 周余。3 周前患者无明显诱因突发「感冒样」症状，畏寒乏力，伴精神萎靡，无发热。1 周前出现明显反应迟钝、言语减少，思睡，最初尚可辨别亲人，随后症状逐渐加重，不能言语，但可点头示意，且出现大小便失禁。
外院腰穿检查提示脑脊液压力正常，脑脊液蛋白稍高 0.59 g/L，白细胞偏高 80 个，单核为主。外院予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 1 g 冲击治疗 3 天后症状明显逐渐缓解，能简单成句，主动表达。半年前曾行「左侧附件间皮瘤切除」（低度恶性）。否认疫苗接种史。父母身体健康，否认近亲婚配史，否认遗传病家族史。
体格检查：神清，精神萎靡，反应迟钝，言语少，可少量遵嘱执行动作，但总体查体欠合作，双瞳等大等圆，3 mm，对光反应灵敏，双侧眼球活动可，双侧鼻唇沟对称，鼓腮露齿不配合，余颅神经查体不配合。颈软，四肢可抬离床面，肌力估计在 3 级以上，四肢肌张力无明显增减，四肢腱反射活跃，双侧巴氏征阳性，余共济及感觉等查体不配合。
定位诊断思路见图 1：
图 1：皮层下多发病变定位诊断思路图
定性诊断思路的形成、需动用的辅助检查以及结果预测：见图 2
图 2：皮层下多发病变定性诊断思路图
本例患者行头颅及脊髓 MR：双侧额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑白质、胸髓内多发脱髓鞘病变，增强后强化不明显（图 3）。血沉：41 mm/h，其余免疫风湿指标均为阴性。脑电图检查提示双侧较多散在和阵发性θ波、尖波。结合患者病前 1 周有感冒样症状+急性病程+脑病症状+颅内多发病变+激素有效+脑电图异常+不符合 MS 诊断标准，故考虑为急性播散性脑脊髓炎（ADEM）。
图 3：患者头颅及脊髓 MR
患者予糖皮质激素冲击治疗后脑病症状明显缓解，出院后三月随访，患者病情稳定持续改善。
最终诊断：急性播散性脑脊髓炎（ADEM）
基于本例的问题：
1.ADEM 主要由哪些因素诱发？
ADEM 多发生于病毒感染或疫苗接种之后，然而高达 26% 患者发病前未发现诱发因素。相关疫苗包括针对乙肝、百日咳、白喉、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、肺炎球菌、水痘、流感、日本脑炎、天花、脊髓灰质炎及人乳头瘤病毒疫苗。
与 ADEM 相关的病毒感染常见于流感病毒、肠病毒、麻疹风疹病毒、腮腺炎病毒、水痘带状疱疹病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、甲肝病毒及柯萨奇病毒。而肺炎支原体、螺旋体、β溶血性链球菌等诱发因素亦有报道。
2.ADEM 的临床特点是什么？
急性播散性脑脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是免疫介导的急性炎性脱髓鞘性多灶性中枢神经系统疾病。可发生于任何年龄，多见于儿童及青壮年，发病率约每年 0.07 例/10 万-人～0.64 例/10 万-人。常发生于病毒感染或免疫接种之后，约 64%～93% 的患者发病前曾有感染史，首发症状于感染后 2～4 周出现。冬春季多发，未见明显性别差异。
ADEM 病情常进展迅速，平均达峰时间 4.5 天。前驱症状包括发热、精神萎靡、头痛、恶心呕吐随后出现脑病及昏迷表现。儿童型常见症状为发热、头痛及癫痫。中枢神经系统症状包括脑病、共济失调、偏瘫、偏身感觉障碍、颅神经功能障碍、视觉障碍、抽搐及语言障碍。
以往认为本病不合并有周围神经病变，但也有研究表明，成人 ADEM 中有 44% 可累及周围神经系统 44%，11%～16% 会出现呼吸衰竭。由此说明该病累及范围较广，故临床表现多样。
3.ADEM 的病理生理机制是什么？
ADEM 是血管周围的炎性脱髓鞘性自身免疫反应。发病机制仍未明确，可能与病毒感染或免疫接种有关，目前研究认为可能存在 2 种机制：
1）分子模拟假说，病原体与宿主细胞某些结构相似，存在相似抗原进而诱导 T 细胞活化引起自身免疫反应；
2）中枢神经系统感染诱发，病原体破坏血脑屏障，中枢神经系统的封闭抗原暴露，诱导 T 细胞活化继发自身免疫反应。高达 40% 的儿童型 ADEM 可检测到 MOG 抗体（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体），并且该抗体滴度在急性期增高，病情缓解期降低，而该抗体在儿童多发性硬化中持续存在。
有研究发现与狂犬疫苗接种相关的 ADEM 中可检测到高浓度抗 MBP 抗体（髓鞘碱性蛋白抗体），与链球菌感染相关的 ADEM 中可检测到抗基底神经节抗体。脑脊液中可有轻度淋巴细胞增多，轻-中度蛋白增高，发病初期可有寡克隆带一过性阳性。
ADEM 患者脑脊液中可检测到某些细胞因子及趋化因子水平上调，进而激活巨噬细胞及小神经胶质细胞，如趋化因子 CCL17 及 CCL22，细胞因子 IL-6、IL-10 及 TNF-α等（图 4）。
图 4：患者脑脊液中检测图
4.ADEM 的诊断标准包括哪些？
由于缺乏特异性生物学指标，仅根据首次脱髓鞘临床事件而进行精确诊断仍较困难的，目前诊断仍依赖于临床表现及影像学特点，国际儿童多发性硬化研究组（International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group）于 2013 年更新的诊断标准：
a. 首次发生的多灶性炎性脱髓鞘性中枢神经系统疾病；
b. 脑病症状（行为异常或意识改变），且脑病症状无法用发热、系统性疾病及痫性发作后状态解释；
c. 发病 3 月及其后无新症状及新病灶；
d. 急性期（发病 3 月内）头颅 MR 存在异常信号；
e. 典型 MR 表现为大的（>1～2 cm）、弥散的、边界不清多位于脑白质的病灶，灰质（丘脑或基底节）可受累。T2 WI 和 FLAIR 呈高信号,T1 WI 可呈较低信号。
重复的 MR 随访对于确诊 ADEM 很有必要，建议在第一次病灶转阴后 5 年内至少 2 次复查。若患者无脑病表现，而临床首次发作可归为临床孤立综合征。ADEM 组织病理学特点静脉周围脱髓鞘伴血管周围轻度炎性反应仍是诊断金标准。
ADEM 按病程特点以往可分为单相性、复发型及多相性，多表现为单相性。依据新修订的标准已删除复发型 ADEM，而多相性 ADEM 是指两次 ADEM 事件发作间隔 3 个月（包括脑病及多灶性病变，症状体征及影像学有新发病灶），后续无再发相应事件。
5.ADME 的鉴别诊断包括哪些？
许多炎性或非炎性疾病与 ADEM 均可有相似的临床及影像学表现：
如 MR 表现为较大局限的肿瘤样病灶需与颅内恶性肿瘤、血管炎及脑脓肿鉴别；累及双侧丘脑需考虑与乙型脑炎、颅内深静脉血栓形成、高钠血症、脑桥外髓鞘溶解症或急性坏死性脑病等鉴别。
再如进行性脑白质病灶需考虑与遗传性脑白质营养不良、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、线粒体脑病、中枢神经系统肿瘤及 VitB12 缺乏等鉴别；反复中枢神经系统脱髓鞘需与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系病、系统性红斑狼疮、白塞病或干燥综合征等鉴别。
6.ADEM 的治疗方法有哪些？
目前关于 ADEM 的药物治疗仍缺乏多中心随机对照临床试验临床，临床以糖皮质激素为一线治疗方法（IV 级证据），一项回顾性研究分析得到静脉应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠效果优于地塞米松，国外推荐剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 20 mg/kg▪d～30 mg/kg▪d（最大 1 g）静脉滴注，疗程 3～5 天，随后改为 1～2 mg/kg▪d 口服 1～2 周，6 周内逐渐减量至停药。
逐渐减量疗程少于 3 周可能会增加复发风险。对于糖皮质激素治疗反应较差者可行免疫球蛋白或血浆置换治疗。
免疫球蛋白国外推荐剂量为总剂量 2 kg/d 分 2～5 天静滴。颅内出血严重颅高压者可行去骨瓣减压术。目前暂无证据可支持其他免疫调节性药物可被用于儿童型 ADEM 治疗，但有研究报道环磷酰胺对糖皮质激素治疗反应较差的成年 ADEM 患者有效，使用剂量为 500 mg/m2～1000 mg/m2，一次性静脉滴注或分别于治疗第 1、2、4、6 和 8 天时分次静脉滴注。
图 5：ADEM 治疗方法示意图
7.ADEM 预后如何？
总体预后良好，Dale 研究团队发现 ADEM 复发者平均激素治疗时间为 3.17 周，未复发者为 6.3 周，故建议激素治疗时间大于等于 6 周。关于儿童 ADEM 的研究表明，完全康复率可达 57%～94%，完全康复平均时间约 1～6 个月。遗留功能缺损症状常见为运动障碍（共济失调、轻偏瘫）、视力损害、认知及行为异常及癫痫等。
参考文献：
1. Gray MP, Gorelick MH. Acute disseminated encephalomyelitis. Pediatric emergency care. 2016;32:395-400
2. Koelman DL, Mateen FJ. Acute disseminated encephalomyelitis: Current controversies in diagnosis and outcome. Journal of neurology. 2015;262:2013-2024
3. Tenembaum SN. Acute disseminated encephalomyelitis. Handbook of clinical
neurology. 2013;112:1253-1262
4. Pohl D, Tenembaum S. Treatment of acute disseminated encephalomyelitis. Current treatment options in neurology. 2012;14:264-275
