男性，78 岁，记忆力减退伴性格改变 3 年，加重 2 月余。患者 3 年前出现易忘记近事，性格从乐观开朗变得沉默多疑，2 月前出现不能叫出家人名字，不记得隔天事情和家庭住址，不爱说话，病情明显加重。无肢体无力，意识丧失等表现。50 年前有胃大部切除病史，否认贫血史、头痛史及风湿免疫病史，否认毒物接触史。
体格检查：神清，言语尚流利，不能理解复杂语言，左右手指不辨，画图不能，计算力减退，复杂任务执行不能，远、近记忆力减退严重。查体不配合，四肢肌力可，肌张力不高，腱反射活跃，深、浅感觉正常，病理征（-）。
定位诊断思路见下图:
图 1 定位诊断思路
外院头颅 MRI 提示脑白质广泛病变，如下图：
图 2 外院头颅 MRI
定性诊断思路如下：
图 3 定性诊断思路
*CADASIL, cerebral autosomal dominantarteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
**PACNS,primary angiitis of the central nervous system 原发性中枢神经系统血管炎
本例病人行腰穿查脑脊液压力 130 mmH2O，脑脊液糖和氯正常，蛋白 1210 mg/L，寡克隆带（+），脱落细胞（-）。复查头颅磁共振示双侧额、顶、颞、枕叶白质见对称异常信号，T1W 呈低信号，T2W 及 FLAIR 呈高信号。SWI 提示双侧大脑半球灰白交接弥漫微出血灶。（见图 3）DWI、MRV 及 MRS 未见明显异常。血常规，肝肾功能、电解质，HIV、RPR、TPPA，自身免疫全套，维生素 B1、B12、叶酸，Notch3 均（-）。本例病人经过大剂量激素冲击治疗后认知功能有部分改善。
图 4 复查头颅磁共振
最终诊断：脑淀粉样血管病相关炎症（CAA-ri, cerebral amyloid angiopathy-related inflammation）
基于本例的问题：
1. 什么是脑淀粉样血管病？
CAA 是一类以淀粉样蛋白沉积于皮质和软脑膜中小血管管壁为特征的脑血管病。目前既往报道中共在 CAA 患者中发现 7 种淀粉样蛋白，其中β淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）最为常见。CAA 好发于老年人，以痴呆、高级神经功能受损、反复或多发的脑出血为主要表现，目前被认为是老年人自发性脑出血的主要病因。CAA 的诊断多依赖于影像学上特征性的颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）和微出血（cerebral microbleed, CMB），枕叶受累最常见，确诊须有病理支持。
最新的诊断标准是发表于 2010 年 Neurology 上的改良 Boston 标准，相比于经典 Boston 标准更加强调了影像学上表面铁沉积（superficialsiderosis, SS）对 CAA 的诊断意义，研究认为 CAA 病人反复出现的原发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）是引起表面铁沉积的可能原因。（见表 1）
表 1 CAA 诊断标准（Neurology 2010） | ||
经典 Boston 标准 | 改良 Boston 标准 | |
确诊 CAA | 全面尸检示： | 未修改 |
Ø 脑叶，皮质或皮质下出血 | ||
Ø 严重 CAA 伴有血管病 | ||
Ø 无提示其它诊断的病变 | ||
很可能 CAA 有病理支持 | 临床资料和病理组织（清除的血肿或皮质活检）示： | 未修改 |
Ø 脑叶，皮质或皮质下出血 | ||
Ø 样本有一定程度 CAA | ||
Ø 无提示其它诊断的病变 | ||
很可能 CAA | 临床资料和 MRI/CT 示： | 临床资料和 MRI/CT 示： |
Ø 局限于脑叶，皮质或皮质下的多发出血（可能有小脑出血） | Ø 局限于脑叶，皮质或皮质下的多发出血（可能有小脑出血）/单个脑叶，皮质或皮质下出血及局灶或播散的表面铁沉积 | |
Ø ≥ 55 岁 | Ø ≥ 55 岁 | |
Ø 排除其他原因引起的出血 | Ø 排除其他原因引起的出血或表面铁沉积 | |
可能 CAA | 临床资料和 MRI/CT 示： | 临床资料和 MRI/CT 示： |
Ø 单个脑叶，皮质或皮质下出血 | Ø 单个脑叶，皮质或皮质下出血/局灶或播散的表面铁沉积 | |
Ø ≥ 55 岁 | Ø ≥ 55 岁 | |
Ø 排除其他原因引起的出血 | Ø 排除其他原因引起的出血或表面铁沉积 | |
本例患者为老年男性，SWI 上可见典型的皮质和皮质下的微出血灶，符合 CAA 的诊断。此外该患者 MRI 示双侧大脑弥漫的白质病变，病情在最近 2 月内有迅速加重进展，使用激素治疗后部分改善，提示在 CAA 的基础上伴有血管炎。
2. 什么是脑淀粉样血管病相关炎症？
CAA-ri 是 CAA 的一种疾病亚型，以快速进行性的认知减退，癫痫，头痛，T2 上白质高信号和病理上 CAA 相关的血管炎症为主要特征。其诊断主要基于临床资料与影像学检查，确诊需要病理支持。同时根据病理又可将 CAA-ri 分为两个亚型：一类是炎性 CAA（inflammatory CAA, ICAA），血管周围套状炎症浸润合并淀粉样沉积；另一类是 Aβ相关性血管炎（amyloid-β-related angiitis, ABRA），跨壁或壁内的炎性浸润合并淀粉沉积。
表 2 CAA-ri 诊断标准（J NeurolNeurosurg Psychiatry2011） |
很可能 CAA-ri 满足以下 1-6： 1. 急性或亚急性发病 2. ≥ 40 岁 3. 至少有其中一个临床症状：头痛，精神状态或行为改变，局灶性神经系统体征及癫痫 4. MRI 示 T2 或 FLAIR 上斑片状或融合成片的高信号： a. 多为非对称性 b. 伴或不伴有占位效应 c. 伴或不伴有软脑膜或脑实质的增强 5. SWI 上有预先存在 CAA 的证据： a. 多发性皮质和皮质下出血或微出血 b. 伴或不伴有近期或既往脑叶出血 6. 排除肿瘤，感染或其他病因 确诊 CAA-ri 上述 1-6 加组织病理学验证： 1. 血管周，跨壁和（或）壁内的炎症 2. 皮质和软脑膜受累部位血管淀粉样沉积 |
表 3 CAA-ri 临床放射学诊断标准（JAMA Neurology2016） |
很可能 CAA-ri 1. ≥ 40 岁 2. 至少有其中一个临床症状：头痛，意识减退，行为改变，或局灶性神经系统体征和癫痫；表现不直接于急性颅内出血导致 3. MRI 示单个或多个脑白质病变（皮质，皮质下或深部）：非对称性，快速扩展到皮质下白质；非对称性病灶不是因为既往颅内出血 4. 至少一个皮质或皮质下出血病灶：脑大出血，脑微出血或皮质表面铁沉积 5. 排除肿瘤，感染或其他病因 |
可能 CAA-ri 1. ≥ 40 岁 2. 至少有其中一个临床症状：头痛，意识减退，行为改变，或局灶性神经系统体征和癫痫；表现不直接由急性颅内出血导致 3. MRI 示快速扩展到皮质下白质的脑白质病变 4. 至少一个皮质或皮质下出血病灶：脑大出血，脑微出血或皮质表面铁沉积 5. 排除肿瘤，感染或其他病因 |
本例患者未行脑活检，但基于临床及放射学资料符合 CAA-ri 的诊断。
3.CAA 和 CAA-ri 的治疗、预后和转归如何？
目前还没有专门针对 CAA 的特效治疗手段。针对颅内出血的患者可行外科手术进行血肿清除，但依然面临较高的复发率和死亡率。既往报道中 60%～83.3% 的 CAA-ri 患者对免疫抑制治疗有反应，对大剂量糖皮质激素或环磷酰胺有效也可作为支持 CAA-ri 诊断的依据。目前还未形成系统的免疫抑制治疗方案，但研究推荐短时程大剂量的糖皮质激素治疗，可依据情况合用免疫抑制剂，如环磷酰胺和硫唑嘌呤等。若随访发现激素治疗 3 周后患者无明显缓解，则需考虑脑活检进一步辅助诊治。
CAA 患者常见反复发作的脑出血，病程上可进行性加重，严重可致残疾甚至死亡。一个 70 人的 CAA-ri 随访队列（随访时间 3 天-13 年）示 33% 的患者死亡，48% 的患者无临床症状或仅轻度失能。
4.CAA 的发病机制是什么？
目前关于其发病机制的探讨还不全面。研究发现，BACE1（β-site APP-cleaving enzyme 1）是前体蛋白 APP 被切割形成 Aβ途径上的首个起作用的酶及限速酶，CAA 患者的血管壁上原位的 BACE1 表达上调可能是导致血管壁淀粉样沉积的原因。同时患者血管内皮细胞，平滑肌细胞和周细胞存在变性，其软脑膜组织中紧密连接蛋白水平下调，解释了 CAA 患者血脑屏障破坏及颅内出血的表现。然而 Aβ沉积与血管和血脑屏障结构的损害之间具体的分子机制还不明晰，有待进一步探索。
5.CAA 的危险因素有哪些？
表 4 CAA 的危险因素 | |
一般因素 | 老年 阿尔兹海默 |
遗传因素 | 遗传型 CAA：Aβ前体蛋白（Aβ-protein precursor）基因 早老蛋白（presenilin）基因 散发型 CAA：ApoE 基因——ε2 与出血，ε4 与淀粉样血管病 |
非遗传因素 | 溶栓，抗凝和抗血小板治疗 高血压 轻度脑外伤 抗淀粉样蛋白治疗 |
参考文献：
Linn J, Halpin A, Demaerel P,et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with cerebral amyloidangiopathy[J]. Neurology, 2010, 74(17):1346-50.
Kong K C, Anderson N E,Hutchinson D, et al. Cerebral amyloid angiopathy related inflammation: threecase reports and a review.[J]. Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry,2011, 82(1):20-6.
Auriel E, Charidimou A, Gurol ME, et al. Validation of Clinicoradiological Criteria for the Diagnosis ofCerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation.[J]. Stroke, 2016, 73(2).
Yamada M. Cerebral amyloidangiopathy: emerging concepts.[J]. Journal of Stroke, 2015, 17(1):17-30.
Cheng X, He P, Yao H, et al.Occludin deficiency with BACE1 elevation in cerebral amyloid angiopathy.[J].Neurology, 2014, 82(19):1707-15.
