近几年，随着阿尔茨海默病（AD）治疗药物研发相继失败，人们逐渐将关注的目标转向了预防——即在 AD 发病之前进行干预以预防认知功能下降。
最近，JAMA 与 Lancet 两大权威杂志在其最新的期刊中分别发表了两大 AD 预防性临床试验的研究结果，即 MAPT 研究和 PREADViSE 研究，但遗憾的是，这两项大型预防性临床研究均以失败而告终。在与 AD 死磕的路上，想要成功太不易。
MAPT 研究（多模式阿尔茨海默病预防性研究）——认知训练与补充不饱和脂肪酸对预防痴呆无效
MAPT 研究是一项在法国和摩纳哥 13 家记忆中心进行的为期 3 年，多中心随机安慰剂对照临床研究。纳入的人群为年龄 ≥ 75 岁以上非痴呆的社区人群，或者有记忆障碍主诉但仅有一种工具性日常生活功能受损的患者。
将所有受试人群按照 1：1：1：1 的比例随机分为四组：
多模式干预（综合认知训练、运动和营养干预以及三次预防性咨询）+服用Ω3 多不饱和脂肪酸（每天 2 例胶囊，共提供 800 mg 二十二碳六烯酸酸和 225 mg 十二碳五烯酸）组；
多模式干预+安慰剂组；
单纯Ω3 多不饱和脂肪酸组
单纯安慰剂组。
患者对于给予的是安慰剂或是多不饱和脂肪酸的情况并不知情。该研究的主要终点指标为从基线到第 36 个月时四种认知功能测试的复合 Z 评分的变化。
该研究最终纳入了 1680 例受试者，其中 1525 例受试者为意向性治疗人群。结果显示，与安慰剂相比，其他三组受试者 3 年后的认知功能下降无显著统计学差异；其 P 值分别为：联合干预组 0.093、多模式干预组为 0.079、单纯多不饱和脂肪酸组为 0.011。并且四组患者中严重不良事件的发生率约为 30%，但四组中无显著差异。
该项研究表明，多模式认知干预以及补充多不饱和脂肪酸这两种方式不论是单独作用还是联合作用，均不能预防仅有记忆障碍主诉的正常老年人群认知功能下降。
PREADViSE 研究（使用维生素 E 和硒预防阿尔茨海默病的研究）——补充维生素 E 和硒对预防痴呆无效
PREADViSE 研究是一项从 2002 年开始的随机双盲临床研究，但从 2009 年起至 2015 年 5 月转变为一项队列研究。研究共纳入了 130 家中心的 7540 例无痴呆的老年男性受试者，其中 3786 例受试者进入了队列研究阶段。
患者也是分为四组，分别接受维生素 E+硒联合治疗、单独维生素 E 治疗、单独硒治疗和安慰剂治疗。对所有受试者进行定期随访和认知功能测试明确痴呆的发生率。
研究结果显示，在四个治疗组中，痴呆的发生率无显著差异。Cox 模型分析显示，与安慰剂相比，维生素 E 治疗组、硒治疗组和联合治疗组患者发生痴呆的风险比分别为 0.88，0.83 和 1.00；且该模型结果已经校正了基线人口学信息和自我报告的一些合并症情况。
尽管该研究是首项评估抗氧化剂补充治疗预防痴呆的长期临床研究，但最终结果表明维生素 E 和硒这两种补充剂都无助于预防痴呆。
思考及结语
尽管这两项研究均显示阴性结果，但既往也不乏令人精神振奋的其他研究结果，包括 FINGER 研究（芬兰老年期干预以预防认知功能损害和残疾的临床研究）和 PreDIVA 研究（荷兰强化血管治疗以预防痴呆的研究），这两项研究结果均显示预防性治疗的有效性。
在回顾性分析 MAPT 研究时，来自瑞典的学者 Miia 教授在对研究的述评中认为原因研究失败的原因主要有以下几方面：
患者的纳入标准包括有记忆主诉的患者，这导致约有 40% 的受试者临床痴呆评分为 0.5 分，此次再进行预防性干预治疗可能为时已晚；
该研究纳入的患者教育程度较高，可能在参与该研究之前就已有较好的健康行为和较高的认知储备；
有部分患者失访，而这些患者相较于纳入分析的患者其年龄更大，认知功能更差，这可能对结果造成了一定的偏倚。
而在对 MAPT 研究进行事后分析也显示，在那些心血管危险因素较多的人群中，联合多不饱和脂肪酸和多模式干预治疗有治疗获益。此外，如果将 MAPT 研究中均接受了多模式干预治疗的两组患者进行汇总分析也能显示对主要和次要终点治疗的获益。
因此，基于目前已有的研究结果，并不能放弃对 AD 预防性研究的探寻。需要进行更多更大规模设计良好的研究加以证实。
