如何早期识别血肿扩大的高危患者?这四类预测指标需掌握

2017-11-03 21:45 来源:丁香园 作者:在其
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约 1/3 脑出血(ICH)患者会发生血肿扩大(HE),并被确定是患者早期神经系统功能恶化和长期临床预后不良的重要独立预测因子,如果能在 ICH 早期发现这类高危患者,则具有潜在的可预防性。

近期发表的一篇综述总结了近期有关预测血肿扩大研究的数据,并将潜在的预测指标分为四类:

  • 临床特征(意识障碍严重程度,血压,入院后血糖);

  • 实验室检查(凝血,炎症和微血管完整性状态的血液学参数);

  • 影像学指标(ICH 发作间隔时间; 基线体积,血肿形状和密度,脑室内出血,点征和改良点征);

  • 综合预测分数(9 点或 24 点临床预测算法和 PREDICT A/B)。

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图1 脑出血后血肿扩大预测因子图

血肿扩大的定义

血肿扩大(HE)尚无明确的定义,其判定依赖于 CT 检查。最近的研究最常用的标准为:血肿体积比基线 CT 血肿体积增加 33% 或 12.5 mL。HE 表现为初始出血的扩展分布,包括侵入脑室、转移或再出血到邻近区域和脑实质出血量增加。

然而,HE 的病理生理学机制仍不清楚,需要进一步的研究。以前的研究提出了几种机制,包括持续出血、血肿内的凝血障碍以及血肿周围血管破裂。

那么,哪些因素可以预测脑出血的血肿扩大呢?

(一)临床特征

1. 意识水平

格拉斯哥昏迷量表(GCS)和国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)被确定为死亡率和严重残疾的预测因子,在一些研究中也被确定为 HE 的预测因子。意识障碍更可能是 ICH 症状发作后的常规的过程,并伴随着 HE 一起加重。尽管对于 HE 和意识水平之间的关系仍然存在争议,但低意识水平已经可以帮助外科医生选择更强化的治疗策略,无论是否有 HE。

2. 血糖

超过 50% 的卒中患者有高血糖。几项研究表明入院时高血糖与高死亡率有关,无论患者是否有糖尿病;然而,升高的葡萄糖和 HE 之间的关系仍然是有争议的。一些分析发现降低血糖浓度与减少 HE,血肿周围水肿和预后存在单变量关联。

高血糖增加实验 ICH 模型 HE 的大小。中风后暂时性高血糖被假设为 ICH、炎症或其他一些机制的瞬时应激反应。一些研究表明,高血糖的有害作用归因于酸中毒,自由基形成和炎性细胞因子释放的二次促进作用。这些作用加速了 BBB 的破坏,损害了初始出血部位周围相邻血管的完整性,促进了出血或持续出血。

而其他一些研究显示了不同的结果。一项研究显示有或无 HE 患者具有相似的血糖。因此,在未来的研究中需要探讨高血清葡萄糖和 HE 的内在机制,需要阐明高血糖症是否是血肿生长的反应或原因。

几项研究表明,不仅入院时高血糖,低血糖也可能增加危重病人的死亡率。因此,应避免临床低血糖和高血糖。 ICH 中高血糖和目标葡萄糖水平的最佳管理需要广泛的基础研究和大规模临床试验。将来研究的主要问题是血糖与 HE 之间的内在联系。

3. 血压

ICH 患者入院时血压升高与不良预后呈正相关。一些研究发现高血压更可能与大体积血肿和 HE 相关联,这使得早期血压成为通过减轻 HE 而获得更好结局的潜在目标。一项基因研究表明,高血压相关等位基因数量的增加与 ICH 平均基线血肿体积和不良的临床预后有关。

不幸的是,几项研究和大型临床试验,INTERACT 1/2 未能在早期降低血压和改善主要结局之间达到常规统计学意义。对于临床实践,早期强化性降血压被证明是安全的,没有更多的机会加重脑缺血、梗死或周围血液灌注不足。总之,早期血压控制对预防 HE 的有益效果还需要进一步阐明。

(二)实验室检查

实验室检查主要集中在凝血状态,炎症和微血管完整性等方面,鉴于其机制的合理性,检测的适用性和简便性,其与 HE 的关系越来越受到重视。

1. 凝血状态

凝血状态改变可能增加损伤后周围血管的出血风险,这种影响将持续存在超过 24 小时,这可能导致血肿体积增长。低水平的纤维蛋白原,高水平的 D-二聚体和国际标准化比(INR)>1.5 似乎是 HE 的预测因子。研究认为凝血功能障碍增加 HE 的风险,而通过更快的 INR 正常化早期恢复凝血功能,可能意味着较少的 HE 和更好的预后。因此,基于改善凝血功能的安全有效的临床干预措施是未来的发展方向。

2. 炎症和微血管的完整性

越来越多的证据表明炎性反应和微血管完整性损伤参与 ICH 后脑损伤的病理生理过程。小动脉和小静脉破裂引起凝血酶的产生。在实验 ICH 模型中,凝血酶激活炎症级联反应和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达。 MMPs 可能导致基底膜组分降解,BBB 损伤和脑水肿。入院时的炎症标志物,如升高的白细胞计数,白介素-6(IL-6),C-反应蛋白(CRP)与更差的预后和 HE 相关。

一项研究表明,HE 患者血浆 IL-6,TNF-α,MMP-9 和细胞纤维连接蛋白(c-Fn)浓度明显高于无 HE 患者。c-Fn 是基底膜组分之一,其对于血小板粘附到纤维蛋白并阻止进一步出血是重要的。值得注意的是,外周血中 IL-6 水平(>24pg /mL)和 c-Fn 水平(>6 μg/mL)分别增加了 16 倍和 92 倍 HE 风险。更重要的是,IL-6 是 CRP 的主要诱导剂。另一项研究发现,CRP(>10 mg/L)比点征会导致更高风险 HE。

基于血管损伤和炎症反应的这些分子特征预示着随后的 HE,并且在症状发作后的第一个小时容易测量的事实,有理由认为这些分子预测因子可能为 ICH 开启新的潜在的止血和抗炎治疗策略,尽管许多潜在的机制仍然需要进行研究。

(三)影像学标准

脑成像,特别是 CT 扫描,对诊断 ICH 和区分 ICH 与脑梗塞至关重要。入院时的初步 CT 扫描可以给外科医生提供血肿的位置和大小,脑室内出血,脑积水等相关信息。可通过常规血管造影检查查找 ICH 的原因,如动脉瘤和动静脉畸形。通过随访 CT,通常在第一次 CT 后 6〜72 h 内获得,判断 HE 和预后。简而言之,脑出血 CT 影像学特征仍然是过去十年的研究热点。

1.ICH 发病至首次 CT 间隔时间

一些研究注意到活动性出血似乎在 6 小时内稳定,HE 概率随间隔时间的增加而减少。这意味着从 ICH 开始到入院或第一次 CT 扫描的间隔时间是 HE 的强大预测因子。

对 1000 例患者的一项前瞻性队列研究证明,更短的间隔时间(≤ 6 小时)意味着更大的 HE 可能性。一个解释是 ICH 是一种动态疾病,那些 HE 患者可能还处于 ICH 的急性期,出血仍在继续。初始 CT 可以应用在血肿形成和扩张稳定之前,以便在致死性疾病的急性进程中及时治疗这些患者。简而言之,首次扫描越早, HE 的概率越大。

2. 基线血肿体积

脑出血量与短期和长期死亡率呈显著正相关。尽管有良好预后的血肿体积标准尚不清楚,但许多研究表明,大体积血肿(> 30 mL)与出院和 1 个月随访不良预后有关,而小体积(<30 mL)则意味着有利的结果。大的 ICH 体积(>30 mL)更可能与 HE 相关,HE 在小血肿(<10 mL)中不太可能。较大的基线 ICH 体积可能表明多个动脉出血点和高全身动脉压,并通过额外的血管剪切和 HE 的「雪崩」效应进一步诱导病变周围出血。

遗传学研究已经证明,载脂蛋白 E(APOE)ε2 等位基因,脑中主要胆固醇载体的一个等位基因,可以促进脑淀粉样血管病变和 ICH 的 HE。合理的推测是,这种等位基因可能会增加血管壁对二次相邻血管机械剪切效应的脆性。未来的研究中需要解决:更好的 ICH 体积测量方法,ICH 大小体积的分界线,大体积血肿与 HE 的内在联系机制。

3.CT 上血肿的形状和密度

CT 扫描血肿形状不规则和密度不均匀似乎预示着 HE。整齐的病变边缘表示孤立性血肿,不规则形状表示血肿由多灶引起。此外,CT 上的不均匀密度也表明活动性出血或多发性出血,这也是 HE 的潜在机制。在一项研究中,发现混杂密度组的血肿扩大中位数高于均匀密度组。形状不规则组的血肿扩大中位数高于常规组。

考虑到不同扫描时间,ICH 初始体积和观察者诊断偏差对 CT 形状和密度的定性描述差异很大,不仅需要阐明 HE 定义和 ICH 进程,而且应该建立标准化形态化的模型为临床实践的提供可行性和便利性。

4. 脑室内出血(IVH)

当脑室系统附近部位发生 ICH,如丘脑出血时,IVH 的风险变得特别高。以前的研究发现,在症状发作后的前几天,IVH 的存在与死亡率升高和临床结果恶化相关。一项研究表明,通过单变量分析,HE 患者发生 IVH 的风险更高,而 IVH 显著预测 HE。潜在的超早期止血干预措施,如使用凝血因子 rFVIIa,可以降低 IVH 患者 HE 风险。

5. 点征和改良点征

点征在过去十年中得到了广泛的研究,可能是 HE 的最强独立预测因子。点征具有不同的定义,但在大多数研究中,被定义为 CTA 检查中血肿内任意形态和大小的一个或多个造影剂集中的增强病灶,密度>120 Hu,与邻近正常或异常的血管系统无联系或连接。

已经确认点征是 HE 和不良的临床预后的关键影像学标志物。虽然对于点征和 HE 的定义,甚至图像采集的时间,各文献不尽一致,但 CTA 点征在以前的研究中仍然具有 51%~98% 的敏感性和 50%~89% 的特异性。进一步的研究将点征描述为一个动态实体。一个合理的解释是,点征可能代表通过破裂的血管的活动性出血或再出血,而这反映了 CT 或 MRI 对比剂的外渗。

基于这种机制,引出了许多改良的点征,如延迟 CTA,静脉期 CTA,动态 CTA,造影后 CT(PCT)和 CT 灌注(CTP)点征。通过初始和改良的 CTA 点征的组合可以获得更高的灵敏度和特异性。例如,CTP 点征被证明是 HE 和不良预后的独立预测因子,与 CTA 点征(44%)或 PCT 斑点(50%)相比,有更高的敏感性(78%)。

CTP 的灵敏度提高主要是由于其适度的延迟时间(CTP 为 30~70 秒,CTA 为 20~26 秒,PCT 为 300~360 秒),这个时间足够对比剂外渗,同时又不会因时间太长而扩散或低于可测阈值。考虑到 MRI 可以准确检测急性和慢性 ICH,一项研究发现 T1-加权和动态 T1 加权扫描检测到的点征也是临床预后的潜在的预测因素,但点征组与非点征组之间无显着 HE 差异,由于研究样本量小,缺乏长期随访和观察性研究设计,因此需要进一步的研究。

基于点征相对较低的敏感度和改良点征(2~5 分钟延迟相 CT)较好的敏感度,一项研究提出了「泄漏征」,定义为延迟相 CTA(初始相后 5 分钟)里一个直径 10 mm 的感兴趣区,其 HU 值相比于初始相 CTA 增加了 10%。结果发现,在预测 HE 上,泄漏征相比点征(77.8% 敏感性和 71.8% 特异性)具有更高的灵敏度(93.3%)和特异性(88.9%)。

在一项共 206 名患者的研究中,发现一种在 HE 患者(31.9%VS5.8%)中更常见的「黑洞征」,即高密度血肿内一低密度区 CT 值相差 28 HU。黑洞征预测 HE 的灵敏度和特异性值分别为 31.9% 和 94.1%。泄漏征和黑色征的最佳 HU 阈值需要通过更多的研究进一步确认。

根据对 HE 最具预测性的三个影像学指标设计了点征评分(SSS):点征数(1~2 点 1 分,≥ 3 分 2 分),最大直径(轴向尺寸 1~4 mm,0 分, ≥ 5 mm 1 分)和密度异质性。 SSS 记录了血肿扩张的准确风险分层,可以可靠独立地预测死亡率和不良临床预后。对 SSS 进一步的多中心前瞻性观察队列研究,表明点征数是三种放射学特征中最具预测性的特征。

总之,这些有用的影像学指标,如点征,改良点征,CTA 泄漏征,CT 黑洞征,点征数都是 HE 和预后的关键预测因素。进一步探讨其他影像学指标可能建立起更可靠,客观,方便的预测因子。

(四)预测评分模型

最近已经开发并确认了一些 HE 预测评分系统。在四个公认的预测因子上建立了一个 9 分的临床预测分数:间隔时间,抗凝药物使用,ICH 体积和 CTA 点征。最高得分 9 的患者发生 HE的风险为 80%,而最低分 0 的患者 HE 发生率仅为 5.7%。高分(4~9)与 HE 风险呈显着正相关。

类似地,一个 24 分临床预测算法(BRAIN)从 INTERACT 1 和 2 的子研究中得到并验证。BRAIN 评分预测症状发作后 24 小时内 HE(> 6 mL)的概率,使用 5 项常规评估的因素,基线 ICH 体积,复发性 ICH,症状发作时华法林抗凝治疗,IVH 和首次 CT 扫描时间(只包括发病 6 小时内的患者),来预测 HE 的可能性(0 分的风险为 3.4%,24 分为 85.8%)。值得注意的是,尽管迄今为止 HE 最强预测因子 CTA 点征不包括在内,24 分预测评分法仍显示了与 9 分预测法同样好的鉴别和校准度。

因为 GCS 和 NIHSS 经常被临床采集,并且也被确认为 HE 预测因子,所以它们分别被纳入两个新的 HE 预测评分系统 PREDICT A 和 B。两种预测评分包括 GCS 或 NIHSS,华法林使用或 INR> 1.5,点征数和症状发作到基线 CT 间隔时间。与 9 分和 24 分预测评分相比,PREDICT 评分显著改善了辨别 HE>6 mL 或 33% 的 AUC。

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编辑: 陈珂楠

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